La inflamación factor de riesgo CV modificable

La inflamación sistémica, que desde hace tiempo se ha reconocido como asociada a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (CV), ha sido ahora calificada como "accionable" por el Colegio Americano de Cardiología (ACC). Esto significa que debe ser evaluado, monitorizado y modificado con el objetivo de prevenir eventos y muertes por enfermedad cardiovascular (ECV).

El papel crucial de la inflamación en la patogénesis y los resultados clínicos de las enfermedades cardiovasculares (ECV) ha ganado recientemente una mayor atención. En particular, la inflamación residual, medida con la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), sigue siendo fuertemente predictiva de eventos recurrentes, incluso en pacientes tratados con estatinas.

Según un reciente comunicado científico de la ACC,¹ liderado por George A. Mensah, MD, director del Centro de Investigación en Traducción y Ciencia de la Implementación en el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre en Bethesda, Maryland, en conjunto, la evidencia que vincula la inflamación con la ECV aterosclerótica ya no es exploratoria.

La relación entre inflamación y ECV se destacó hace más de 20 años en un artículo conjunto de los CDC y la Asociación Americana del Corazón, aunque no afirmaron un papel en el cribado rutinario. En ese momento, no se sabía que la inflamación fuera causal ni modificable.

Basándose en investigaciones posteriores, incluidos ensayos clínicos aleatorizados, la ACC ha calificado el cribado de inflamación con la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) como una "gran oportunidad clínica" para guiar y mejorar la prevención de ECV primaria y secundaria.

Este impulso para el cribado supone un cambio inmediato e importante, según el comité redactor del comunicado, que incluía a Paul M. Ridker, MD, MPH, director del Centro de Prevención de Enfermedades Cardiovasculares en el Brigham and Women's Hospital de Boston.

La declaración de la ACC dice explícitamente que ahora sabemos que la inflamación es un factor de riesgo modificable y que necesitamos operacionalizarlo, dijo Ridker, investigador principal de varios ensayos clave, incluidos JUPITER² y CANTOS, que condujeron finalmente a lo que es un cambio fundamental en la gestión del riesgo de ECV.

Esencialmente, la declaración identifica la inflamación como un factor de riesgo independiente comparable a factores de riesgo como niveles patógenos elevados de colesterol sérico o presión arterial. Como en estos, el ACC recomienda medirse la inflamación al inicio, monitorizarse en serie y tratarse si está por encima de los niveles objetivo.

Existen múltiples enfoques posibles para monitorizar la inflamación, pero la hsCRP ha sido señalada como un biomarcador sencillo obtenido a bajo coste.

Mensah señaló que El riesgo cardiovascular aumenta linealmente en todo el rango de hsCRP, típico de otros factores de riesgo modificables, un HSCRP más alto implica un mayor riesgo tras ajustar para factores de riesgo modificables tradicionales.

La declaración de la ACC incluye puntos de corte basados en la evidencia para la toma de decisiones. Estos son < 1 mg/L, 1-3 mg/L y > 3 mg/mL, que, según los datos, corresponden a niveles bajos, moderados y altos de inflamación en lo que respecta al riesgo de ECV.

Comparado con los objetivos recomendados por las guías para lipoproteínas de baja densidad (LDL) o presión arterial sistólica, la elevación persistente del hsCRP por encima de estos umbrales, en lugar de un cambio porcentual específico, debería informar la intensificación de terapias dirigidas a la inflamación.

Según los investigadores, los clínicos "no tratarán lo que no miden". Por ello, la nueva recomendación de medir uniformemente la hsCRP junto con la directiva para alcanzar los objetivos de hsCRP supone un avance en cardiología clínica. Se basa en la evidencia, según lo expuesto en la declaración de la ACC, que hacerlo reducirá sustancialmente el riesgo de ECV además de cualquier otra forma de gestión de riesgos.

En todos los adultos con riesgo de ECV o que ya lo tienen, la hsCRP debe considerarse como un marcador de riesgo continuo con el umbral de acción recomendado según lo establecido en el comunicado.

Como describieron varios artículos de revisión fundamentales a principios de los 2000, incluidos los de Circulation y The New England Journal of Medicine, entonces había una enorme cantidad de datos que vinculaban la inflamación tanto con el envejecimiento como con el riesgo de ECV. Con el tiempo, el vínculo solo se ha fortalecido.

Sin embargo, aunque la inflamación puede ser un factor de riesgo independiente, también es importante entender su papel como denominador común de muchos otros factores clave de riesgo, incluyendo la hipercolesterolemia y el tabaquismo. Muchos factores de riesgo estándar, a los que se refiere el acrónimo SMuRFs en la declaración de la ACC, son proinflamatorios y, al menos en parte, median el riesgo de ECV a través de esta actividad.

Los resúmenes contemporáneos sobre el papel de la inflamación destacan este punto. Un resumen publicado en 2022,³ por un grupo colaborador de médicos e investigadores europeos concluyó que la inflamación es una causa de eventos cardiovasculares, no solo una asociación. En este resumen, dirigido por el Dr. Michael Y. Henein, profesor de cardiología en el Imperial College London, Londres, Inglaterra, se rastreó la respuesta inflamatoria hasta las primeras etapas de la enfermedad vascular. La aterosclerosis se entiende mejor como una enfermedad inflamatoria crónica. Rastreó su participación en la disfunción endotelial, un estado que hace que la pared vascular sea susceptible a la formación de placa aterosclerótica mediante etapas que implican el reclutamiento de macrófagos. Una vez presentes en la pared vascular, estos factores intensifican la respuesta inflamatoria con la liberación de citocinas inflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1 beta) y la IL-6. Una vez activados, muchos factores proinflamatorios participan en la formación de fibroateromas y el crecimiento de placas estenóticas. También participan en los pasos que conducen a la ruptura de la placa, un evento crucial en un infarto de miocardio (IM).

En su artículo de 2022, Henein y sus coinvestigadores expresaron cautela sobre la relación beneficio-riesgo de los fármacos antiinflamatorios. Dado que la respuesta inflamatoria también protege contra patógenos y neoplasias malignas, Henein especuló que las terapias selectivas para la inflamación localizada en el sistema cardiovascular podrían resultar cruciales para la seguridad.

La historia de la inflamación y los eventos cardiovasculares avanzó sustancialmente con la publicación del ensayo JUPITER en 2008 y el ensayo CANTOS en 2017.

En JUPITER, los investigadores reclutaron a pacientes con niveles elevados de PCRus, pero con niveles de LDL por debajo de los que justificaban una terapia guiada por las directrices en el momento de redactar el protocolo del estudio. Se sabía que el fármaco del ensayo, rosuvastatina, tenía un potente efecto hipolipemiante y antiinflamatorio.

El ensayo demostró que los eventos se redujeron con rosuvastatina en comparación con placebo, independientemente del nivel basal de LDL, lo que respalda la teoría de que la inflamación era un factor de riesgo tratable, independiente del LDL. Además, el estudio mostró una notable reducción del riesgo en más de 8.000 pacientes que no tenían factores de riesgo modificables estándar según la definición convencional en el momento del ensayo.

En este grupo de pacientes, sin factores de riesgo distintos de una hsCRP elevada, observamos una reducción del 45% en los eventos mayores con rosuvastatina frente a placebo, dijo Ridker. En otras palabras, se logró un beneficio importante en una población de pacientes "completamente ignorada" por los métodos convencionales para determinar y tratar el riesgo de ECV. Aunque es importante, el ensayo no demostró la hipótesis de la inflamación.

El problema era que la inflamación no podía declararse un factor de riesgo causal cuando era modificada por un fármaco con efectos sobre factores de riesgo adicionales. Como resultado, no se pudo afirmar de forma concluyente que un efecto antiinflamatorio de la rosuvastatina fuera una fuente específica de beneficio.

Esa "prueba de principio" no llegó hasta dentro de 10 años. La terapia experimental en CANTOS fue el IL-1beta bloqueante canakinumab, que actúa en una citoquina inflamatoria importante pero no tiene efecto sobre el LDL.

En CANTOS, la dosis más eficaz de canakinumab redujo la HSCRP en un 26%. A pesar de la ausencia de cualquier efecto sobre la hsCRP en el grupo placebo o sobre el LDL en cualquiera de los dos brazos, hubo una reducción del 15% (P = 0,021) en el punto final primario compuesto de infarto no fatal, ictus no fatal o muerte por ECV en relación con placebo.

Casi todos los pacientes (> 90%) en CANTOS, independientemente de la terapia asignada, recibieron una estatina.

Desde entonces sabemos que, sí, la inflamación es causante de la aterosclerosis y que alterar el proceso inflamatorio, al menos con el canakinumab, reduce el riesgo de eventos.

Desde la publicación de CANTOS, ha habido numerosos otros estudios que respaldan aún más el principio de que la inflamación medida con hsCRP es un factor de riesgo independiente y altamente modificable.

"Llevamos años diciendo a la población sin SMuRF que su riesgo es muy bajo, pero esto está mal si no se tiene en cuenta la inflamación", dijo Ridker.

Según el comunicado de la ACC, las intervenciones en el estilo de vida, incluidas dietas bajas en alimentos proinflamatorios y ejercicio, representan la defensa de primera línea contra la inflamación. Estos cambios en el estilo de vida deben considerarse en todos los pacientes con riesgo de ECV que presentan un valor de hsCRP persistentemente > 3 mg/mL en ausencia de otra causa, como una enfermedad aguda.

Para la prevención primaria más allá del estilo de vida en caso de un aumento persistente del hsCRP, la terapia con estatinas es el siguiente paso, y se toma independientemente de los niveles de LDL. La directiva es específica para las estatinas. Los inhibidores de PCSK9 e inclisiran, por ejemplo, a pesar de su mayor potencia para reducir el LDL, no ofrecen un efecto antiinflamatorio significativo aunque sigan desempeñando un papel importante en la reducción del LDL.

Para la prevención secundaria, el hsCRP elevado se entiende ahora como "al menos un predictor tan potente de eventos vasculares recurrentes como el colesterol LDL", según el comunicado de la ACC. Para aquellos cuyos factores de riesgo modificables estándar están estrictamente controlados, la declaración identifica el tratamiento de la inflamación como un paso crítico para reducir el riesgo residual.

La colchicina es la única terapia farmacológica basada en la evidencia disponible para atacar la inflamación, aparte de las estatinas. Tiene indicación de la FDA para este propósito desde 2023, pero Ridker informó que la adopción de esta terapia hasta ahora ha sido decepcionante.

No hay solo uno, sino dos ensayos importantes publicados en The New England Journal que muestran reducciones del riesgo de ECV con colchicina, señalando que la FDA emitió la indicación basándose en estos datos, pero en ausencia de apoyo industrial.

En un ensayo multicéntrico doble ciego controlado con placebo, publicado en 2019, los pacientes fueron aleatorizados dentro de los 30 días posteriores a un IM. La colchicina en una dosis diaria de 5 mg se asoció con una reducción significativa del 23% en relación con el placebo en el punto final compuesto primario de muerte por causas de ECV, paro cardíaco, infarto, ictus y revascularización coronaria urgente tras una mediana de 22,6 meses de seguimiento.

En el segundo ensayo, publicado en 2020,⁴ se aleatorizaron pacientes con enfermedad coronaria crónica. Tras una mediana de 28,6 meses de seguimiento, hubo reducciones significativas del 31% y 28%, respectivamente, en los criterios principales de eventos cardiovasculares adversos principales compuestos primarios y secundarios para la colchicina en comparación con el placebo.

El uso limitado de la colchicina en la práctica clínica persiste a pesar de que han pasado más de 5 años desde la publicación de estos estudios y casi 3 años desde que se concedió la indicación. Ridker espera que la directiva de medir la HCR de forma rutinaria impulse la atención a la inflamación y las opciones de tratamiento.

Es probable que las estatinas y la colchicina se sumen a otras opciones de tratamiento. Aunque el canakinumab no se desarrolló más para la prevención o tratamiento de las ECV a pesar de los resultados positivos de CANTOS, están previstos o en curso ensayos con otros fármacos dirigidos a mediadores específicos de la inflamación.

De estos, se espera que un ensayo doble ciego llamado ZEUS con el anticuerpo monoclonal anti-IL-6 ziltivekimab se complete a finales de 2026. Descrito en el protocolo publicado, el ensayo está incorporando a más de 6000 pacientes con ECV ateroscleróticas, enfermedad renal crónica e inflamación sistémica elevada (hsCRP ≥ 2 mg/L). Los pacientes serán asignados aleatoriamente a 15 mg de ziltivekimab o placebo administrados mensualmente.

El punto final principal es un compuesto de eventos CVD. El punto final secundario incluye hitos en la progresión de la ERC.

La ERC es una de las muchas enfermedades asociadas a altos niveles de inflamación sistémica y alto riesgo de ECV. No es una excepción. Los trastornos autoinmunes, generalmente impulsados por una respuesta inflamatoria aumentada, llevan mucho tiempo asociados con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Ejemplos incluyen trastornos reumatológicos y psoriasis.

Como marcador rutinariamente medido del riesgo de ECV, se espera que el hsCRP llame la atención de estas poblaciones, según Ridker.

Cuando pacientes con una hsCRP elevada y antecedentes de enfermedades autoinmunes se presentan en la clínica, debería encenderse una bombilla, lo que lleva a los clínicos a reconocer que se trata de un paciente con mayor riesgo de eventos cardiovasculares de lo que se habría supuesto sin este historial y sin medir la hsCRP.

Tanto si el ensayo ZEUS como si otros estudios sobre potentes agentes antiinflamatorios identifican nuevas opciones para gestionar la inflamación como factor de riesgo de ECV, la declaración de la ACC pide un cambio inmediato en la práctica para monitorizar la hsCRP e introducir terapias cuando se alcancen los límites.

Aunque la declaración de la ACC también aporta una visión sobre la relación entre la inflamación y varias condiciones específicas del CV, como la pericarditis, la insuficiencia cardíaca y la isquemia coronaria aguda, el punto principal es un "llamado a la acción", según Mensah y sus coautores.

Ha llegado el momento de que las guías de práctica clínica implementen un cribado amplio de los pacientes de prevención primaria y secundaria para la HPRC, añadiendo que la concienciación médica es fundamental para establecer la documentación de la inflamación y la terapia antiinflamatoria basada en la evidencia, dirigida por guías y como estándar en el manejo del riesgo de ECV.

Referencias

1. George A. Mensah, Natalie Arnold, Sumanth D. Prabhu, Paul M Ridker  Francine K. Welty. Inflamación y enfermedades cardiovasculares: Declaración Científica ACC 2025: Informe del Colegio Americano de Cardiología. Publicación: JACC 29 de septiembre de 2025,

2. Paul M Ridker, M.D., Eleanor Danielson, M.I.A., Francisco A.H. Fonseca, M.D., Jacques Genest, M.D., Antonio M. Gotto, Jr., M.D., John J.P. Kastelein, M.D., Wolfgang Koenig, M.D., et al. Rosuvastatina para prevenir eventos vasculares en hombres y mujeres con proteína C reactiva elevada. N Engl J Med 2008; 359 (21): 2195-2207. DOI: 10.1056/NEJMoa0807646

3. Henein MY, Vancheri S, Longo G, Vancheri F. El papel de la inflamación en las enfermedades cardiovasculares. Revista Internacional de Ciencias Moleculares. 2022; 23(21):12906. https://doi.org/10.3390/ijms232112906 

4. Stefan M. Nidorf, M.D., Aernoud T.L. Fiolet, M.D., Arend Mosterd, M.D., John W. Eikelboom, M.D., Astrid Schut, M.Sc., Tjerk S.J. Opstal, M.D., Salem H.K. El, M.D., et al. Colchicina en pacientes con enfermedad coronaria crónica. N Engl J Med 2020; 383 (19):1838-1847. DOI: 10.1056/NEJMoa2021372