Nuevamente la Leptina

Hace tres décadas, en un laboratorio de la Universidad Rockefeller, Nueva York, Jeffrey Friedman, MD, PhD, profesor de genética molecular. observó una paradoja que cambiaría para siempre nuestra comprensión de obesidad.

Sus sujetos, una rara cepa de ratones, comían vorazmente, pero carecían de energía. Eran infértiles, inmunodeficientes e incapaces de regular la temperatura corporal. Ellos miraron obeso pero se comportaron como si se estuvieran desperdiciando. Prácticamente todos los sistemas de órganos fueron alterados.

En un artículo histórico de 1994,¹ informó que a los ratones les faltaba una hormona llamada leptina que le dice al cerebro que se sienta lleno. Los fabricantes de medicamentos se entusiasmaron y los titulares anunciaron la llegada de un medicamento milagroso para bajar de peso. Pero los ensayos clínicos fracasaron y el interés se desvaneció.

Philipp Scherer, PhD, profesor del UT Southwestern Medical Center en Dallas, que ha estado estudiando las células grasas durante más de 30 años, señaló que clínicamente, con muy pocas excepciones, la leptina ha sido una quiebra total. Esa historia se está reescribiendo y es una historia de regreso.

La adherencia a los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (AR) es importante para su eficacia. Los patrones de discontinuación y reiniciación no se comprenden bien.

Ahora que los investigadores y las grandes farmacéuticas compiten por mejorar los exitosos medicamentos para bajar de peso GLP-1, la leptina ha resurgido como un candidato prometedor. Las estimaciones muestran que la mitad de los pacientes abandonan los medicamentos al cabo de un año, a menudo debido a efectos secundarios,² y algunos creen que la leptina podría ser el ingrediente secreto para sofocar las reacciones adversas y al mismo tiempo ofrecer mejores resultados. Más allá de la pérdida de peso, la leptina sintética está brindando alivio a las personas con enfermedades metabólicas raras, mientras que los médicos la recetan de forma no autorizada para los trastornos alimentarios y los científicos, como Scherer, exploran si reducir la hormona podría mejorar la salud.

Ni siquiera hemos arañado la superficie en busca del potencial de la leptina, dijo Elif Oral, MD, profesor de endocrinología en la Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan.

Cómo funciona la leptina

Friedman describe la leptina como un mensajero químico, diseñado para mantener el peso estable diciéndole al cerebro cuánta grasa tiene el cuerpo a bordo.

Cuando abundan las células grasas, la leptina aumenta, lo que le indica al cerebro que el cuerpo está satisfecho. Cuando la grasa se agota, la leptina disminuye y el apetito aumenta. Una gran caída de leptina desencadena una respuesta de inanición, lo que obliga al cerebro y al cuerpo a ahorrar energía.

Cuando Friedman descubrió la hormona, a la que nombró en honor a la palabra griega leptos, para Thin, el fabricante de medicamentos Amgen obtuvo la licencia por 20 millones de dólares. Los ejecutivos de la empresa imaginaron una solución sencilla: dar a las personas con obesidad un medicamento similar a la leptina llamado metreleptina, comerían menos y perderían peso. Pero ese enfoque sólo funcionó en un pequeño subconjunto de personas quienes, al igual que esos ratones, tenían una leptina genéticamente baja.³

La mayoría de las personas tienen demasiada leptina, y sus receptores de leptina se han adormecido. La condición, conocida como resistencia a la leptina, es difícil de definir y no se analiza de forma rutinaria, pero los médicos dicen que puede provocar hambre insaciable, metabolismo lento y aumento de peso persistente, entre otros problemas de salud.

Friedman lo compara con diabetes tipo 2. En diabetes tipo 1, a la gente le falta insulina, en el tipo 2, que es mucho más común, tienen demasiado, lo que desensibiliza su sistema a sus efectos.

Las investigaciones sugieren que menos del 10% de las personas con obesidad carecen de leptina. El otro 90% son resistentes a la leptina.

La pregunta que enfrentan ahora los científicos y desarrolladores de medicamentos: ¿Es mejor aumentar la leptina, reducirla u orquestar un punto medio? Eso puede depender del paciente.

Oral, un endocrinólogo de Michigan, recuerda el día en que un padre desesperado entró en su clínica acunando a su hija de 14 años. La niña estaba delgada, débil y cubierta de lesiones dolorosas. En ella los triglicéridos estaban fuera de serie y su hígado era enorme. Se preguntó por qué alguien con tan poca grasa tendría algunas de las peores complicaciones relacionadas con la obesidad que había visto. Descubrió que el culpable era la lipodistrofia, un trastorno poco común en el que el cuerpo carece de las células grasas necesarias para producir leptina.

Tendemos a considerar la grasa como algo que no queremos. En realidad, es este hermoso tejido el que almacena energía y envía todo tipo de señales importantes. Sin la señal de leptina, el cerebro entra en pánico y detiene tareas como la reproducción y la lucha contra las infecciones para centrarse en una misión: encontrar comida.

Sin tejido sano para almacenar lípidos, el cuerpo los apiña en lugares inoportunos, lo que lleva a enfermedad de hígado graso  y lesiones cutáneas llenas de grasa llamadas xantomas.

La lipodistrofia congénita afecta a un estimado 1 entre 10 millones, pero las aproximadamente 30 otras lipodistrofias pueden afectar colectivamente hasta 1 de cada 10.000, dijo Oral. Hasta hace poco no había tratamiento.

Oral cambió eso cuando, en julio de 2000, comenzó a administrarle inyecciones diarias de leptina a ese paciente adolescente. Todos sus laboratorios se normalizaron, fue uno de los momentos más gratificantes de mi vida.

En 2014, Oral ayudó a convencer a la FDA de que aprobara la metreleptina para las formas más graves de lipodistrofia. Pero su trabajo no ha terminado. Desde entonces ha dirigido ensayos clínicos del tratamiento con leptina para la enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (anteriormente enfermedad del hígado graso no alcohólico), con resultados modestos.

Ella también señala nueva investigación de Suiza,⁴ sugiriendo que la leptina puede aliviar depresión e inquietud en mujeres con anorexia grave y hacerles sentir bien al volver a comer.

Pensarías que lo último que querrías hacer es darle a su cerebro una señal asociada con no querer comer, pero la leptina también puede ser una señal feliz que dice, ahora tengo suficiente energía a bordo y puedo pensar en otras cosas.

Durante años, después del muy publicitado fracaso de la leptina en el tratamiento de la obesidad, las compañías farmacéuticas buscaron el próximo milagro para bajar de peso.

Randy Seeley, PhD, director del Centro de Investigación de Obesidad en Nutrición de la Universidad de Michigan, y consultor pagado para varias empresas farmacéuticas, entre ellas Novo Nordisk (Ozempic, Wegovy) y Eli Lilly (Mounjaro, Zepbound) dijo que “Nadie ganó dinero”, durante un tiempo, esto apagó el apetito de las grandes farmacéuticas por financiar la investigación de la leptina. Pero el cálculo cambió con la llegada y el extraordinario éxito de los agonistas del receptor GLP-1. “Es un juego de pelota completamente diferente, dijo Seeley.

Los agonistas del GLP-1 imitan una hormona intestinal que modula el apetito, a través de una vía que probablemente evolucionó para proteger a los humanos de las toxinas transmitidas por los alimentos, lo que explica las náuseas crónicas y otros trastornos gastrointestinales.

Los estudios en animales muestran que la leptina, que actúa a través de un mecanismo cerebral diferente, se puede administrar en dosis altas con pocas náuseas. Otra ventaja: se ha demostrado que impulsa al cuerpo a oxidar o quemar grasa, preservando al mismo tiempo el tejido magro, lo que lleva a algunos a teorizar que las combinaciones de fármacos dirigidas a la vía de la leptina podrían ayudar a minimizar la pérdida muscular tan a menudo asociada con los GLP-1.

Los GLP-1 controlan el control del apetito a corto plazo, mientras que la leptina actúa sobre mecanismos a largo plazo para mantener el peso estable. Cuando las personas pierden peso con agonistas de GLP-1, su leptina tiende a caer, lo que puede aumentar el hambre, disminuir el gasto de energía y sabotear el mantenimiento del peso a largo plazo.

“Si ahora agrego leptina, ¿puedo normalizar su biología, lo que le permitirá perder mejor peso?” -preguntó Seeley.

Su laboratorio y otros tienen la intención de descubrirlo.

En un estudio reciente,⁵ realizado en conjunto con Novo Nordisk y publicado en Medicina Traslacional Científica, el equipo de Seeley desarrolló una molécula que activa los receptores de leptina y GLP-1 en las neuronas. Descubrieron que la activación dual conducía a una mayor pérdida de peso en ratones que apuntar a cualquiera de los receptores solos.

El combo funcionó mejor en ratones obesos que carecían de leptina (en lugar de aquellos con obesidad inducida por la dieta), un hallazgo que demuestra la importancia del componente dirigido a la leptina. Seeley reconoció que existen GLP-1 que funcionan mejor que la combinación que probaron, pero el estudio de prueba de concepto es un importante paso adelante para mostrar la sinergia potencial de las combinaciones. Se imagina un día en el que las compañías farmacéuticas podrían usar menos compuestos activadores de GLP-1 mientras se dirigen a otros receptores, logrando perder peso con menos efectos secundarios.

El trabajo podría transformar la forma en que los investigadores imaginan y crean nuevos tratamientos para la obesidad, abriendo la puerta “a la co-orientación de vías regulatorias a corto y largo plazo, dijo Catherine Charneski, editora de la revista, en un resumen adjunto.

Alrededor de media docena de otros laboratorios también han ideado fármacos combinados, destinados a atacar tres o cuatro vías metabólicas, incluida la leptina.

Si bien es posible que no funcione por sí solo, la leptina ha vuelto a ser parte de la sopa del alfabeto que estamos usando para tratar de desarrollar cada vez mejores terapias para la obesidad, dijo Seeley.

Otros laboratorios, incluido el de Friedman, están adquiriendo resistencia a la leptina.

En un estudio, publicado en 2025, Friedman y sus colegas de la Universidad Rockefeller dieron a conocer mecanismos celulares descubiertos, responsables de evitar que el centro de energía del cerebro, el hipotálamo, reconozca la señal de leptina.

Aún más prometedor, descubrieron que un fármaco de uso común, conocido como rapamicina, podría restaurar la sensibilidad a la leptina en ratones.

Aunque Jeff Friedman descubrió esta poderosa hormona en 1994, no se ha aprovechado todo su potencial para ayudar a las personas a perder peso porque la mayoría de los pacientes obesos han adquirido resistencia a la leptina, dijo Kristina Hedbacker, PhD, coautora del artículo reciente. y miembro del laboratorio de Friedman. Es realmente emocionante pensar que puede haber medios para abordar este problema.

Scherer está adoptando un enfoque diferente. Sostiene que reducir la leptina podría ser la clave para luchar contra la obesidad, la diabetes y muchos otros problemas de salud relacionados con la edad.

Todos estamos de acuerdo en que, si no tienes leptina en absoluto, existen grandes problemas. Pero la leptina también tiene un lado oscuro, dijo Scherer, quien ha desarrollado un anticuerpo monoclonal que elimina y neutraliza la hormona en ratones.

El exceso de leptina puede promover la resistencia a la leptina, exacerbar la diabetes y la obesidad y aumentar el riesgo de otras enfermedades, incluidas la fibrosis y el cáncer, dijo. Sin embargo, debido a nuestras dietas modernas, casi todos tenemos demasiada leptina, especialmente a medida que envejecemos.

Algún día se podrían utilizar terapias de reducción de leptina para restaurar la sensibilidad a la hormona, dijo Scherer.

Nuestra propuesta puede parecer revolucionaria, pero en cierto modo no lo es en absoluto, es simplemente tomar lo que sabemos de 30 años de investigación y ponerlo patas arriba. En lugar de pensar en cómo podemos agregar más leptina al sistema, pensemos en cómo podemos tener menos y lograr lo mismo.

Referencias

1. Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M. et al. Clonación posicional del gen de la obesidad del ratón y su homólogo humano. Nature 372, 425–432 (1994). https://doi.org/10.1038/372425a0.

2. Rodriguez PJ, Zhang V, Gratzl S, Do D, Goodwin Cartwright vencidos, Baker C, Gluckman TJ, Stucky N, Emanuel EJ. Descontinuación y reiniciación de agonistas de los receptores GLP-1 de doble marcado en adultos estadounidenses con sobrepeso u obesidad. JAMA Netw Open. 2 de enero de 2025; 8(1):e2457349. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.57349. PMID: 39888616; PMCID: PMC11786232.

3. ALEX DEPAOLI, ALISON LONG, GREGORY M. FINE, MURRAY STEWART, STEPHEN O'RAHILLY; Eficacia de la metreleptina para la pérdida de peso en adultos con sobrepeso y obesidad con niveles bajos de leptina. Diabetes 1 de julio de 2018; 67 (Supplement_1): 296–LB. https://doi.org/10.2337/db18-296-LB.

4. Milos, G., Antel, J., Kaufmann, LK. y demás. Tratamiento a corto plazo con metreleptina en pacientes con anorexia nerviosa: aparición rápida de efectos cognitivos, emocionales y conductuales beneficiosos. Tradl Psiquiatría 10, 303 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-00977-1.

5. Joseph Polex-Wolf et al.Las neuronas coexpresoras de GLP1r-Lepr modulan la supresión de la ingesta de alimentos y el peso corporal por un agonista dual GLP-1/leptina.Ciencias Traducidas Médicas 16,eadk4908(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adk4908