Pancreas graso

La búsqueda de medicamentos para reducir la deposición de grasa intrapancreática tiene ya un cuarto de siglo. Aunque no se ha aprobado ningún medicamento específico para el tratamiento del cambio graso del páncreas, la reutilización de fármacos muestra potencial para reducir la carga del trastorno más común del páncreas

Una patología común,¹ el exceso de depósito de grasa intrapancreática (IPFD), a menudo llamado enfermedad del páncreas graso (FPD), es un trastorno experimentado por aproximadamente una quinta parte de la población mundial. Aunque es más común que la diabetes tipo 2, la pancreatitis y el cáncer de páncreas combinados, se han mantenido relativamente oscuros.

Por el contrario, el hígado graso, que alguna vez se llamó enfermedad del hígado graso no alcohólico y recientemente renombrado disfunción metabólica, que es la enfermedad hepática esteatósica asociada a –MASLD— es bien conocida.

Max Petrov, MD, MPH, PhD, profesor de pancreatología de la Universidad de Auckland, Auckland, Nueva Zelanda, señala que cuando se trata de enfermedades del hígado y del páncreas, el hígado es el hermano mayor que ha recibido toda la atención, mientras que el páncreas es el pequeño hermanastro descuidado que no está suficientemente perfilado en la mayoría de los libros de texto de medicina y recibe muy poca atención. El fenómeno del páncreas graso se ha observado durante décadas, pero está subestimado y poco reconocido.

Ya en 1926, se identificaron depósitos de grasa durante las autopsias, pero la afección seguía siendo relativamente desconocida, dijo Mohammad Bilal, MD, profesor asociado de medicina-gastroenterología, campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado, Aurora, Colorado, afortunadamente, la FPD ha estado recibiendo recientemente más atención.

Generalmente, los individuos sanos tienen pequeñas cantidades de grasa en su páncreas.² IPFD es definido como “la presencia difusa de grasa en el páncreas, medida en una escala continua,” y FPD se refieren a IPFD por encima del límite superior normal. Mientras no hay un consenso claro,³ en cuanto a cuál es el rango normal, estudios sugieren que es un contenido de grasa pancreática que oscila entre el 1,8% y el 10,4%.

La implicación más importante del FPD es que puede ser un precursor de enfermedades del páncreas más desafiantes y onerosas, dijo Petrov.

Los cambios grasos en el páncreas afectan a ambos sistemas: endocrinos y exocrinos. La FPD se asocia con diabetes tipo 2, la enfermedad más común del páncreas endocrino, así como con pancreatitis y cáncer de páncreas, las enfermedades más comunes del páncreas exocrino. Es también implicado en el desarrollo de aterosclerosis carotídea, fístula pancreática después de la cirugía e insuficiencia pancreática exocrina (EPI).

Hasta la mitad de las personas con páncreas graso son delgados. La afección no es causada simplemente por un desbordamiento de grasa del hígado al páncreas en personas que consumen más calorías de las que queman, dijo Petrov. Ni los estudios post mortem ni los de biopsia son sólidos, han encontrado una asociación estadísticamente significativa entre el depósito de grasa en el páncreas y la grasa del hígado. En comparación con la forma en que las personas acumulan grasa hepática, el desarrollo de FPD es más complejo. La grasa hepática es un proceso relativamente simple: las gotitas de lípidos se acumulan en los hepatocitos; pero en el páncreas hay varias formas de acumular grasa. Uno se relaciona con la ubicación del páncreas dentro de la grasa retroperitoneal visceral. Esa grasa puede migrar y acumularse entre los lóbulos pancreáticos. La grasa también puede acumularse dentro de los lóbulos. Este proceso puede implicar una acumulación de gotas de grasa en células acinares y estrelladas del lado exocrino y en los islotes de Langerhans del lado endocrino. Además, cuando mueren las células pancreáticas funcionales, particularmente células acinares, las células madre adultas pueden reemplazarlas con adipocitos. La transformación de células acinares en células grasas, un proceso llamado transdiferenciación de acinares a adipocitos, también puede ser una forma en que la grasa se acumula dentro de los lóbulos.

La acumulación de grasa es una respuesta a la amplia gama de insultos al páncreas con el tiempo. Por ejemplo, obesidad y síndrome metabólico lideran la acumulación de adipocitos y la infiltración grasa, mientras que el abuso de alcohol y las infecciones virales pueden provocar la muerte de las células acinares, que producen enzimas digestivas.

En última instancia, los cambios negativos producidos por el exceso de grasa en el páncreas son el origen de todas las enfermedades pancreáticas comunes no hereditarias, lo que las coloca bajo un mismo paraguas. Petrov denominó esta hipótesis Enfermedades PANcreáticas Originarias de la fAt intrapancreática (PANDORA).

El tipo de células involucradas tiene implicaciones sobre qué enfermedad puede surgir. Por ejemplo, la infiltración de grasa en células estrelladas puede promover el cáncer de páncreas, mientras que su acumulación en los islotes de Langerhans, que producen insulina y glucagón, está asociada con diabetes tipo 2.

La hipótesis PANDORA tiene ocho principios fundamentales:

• El páncreas graso es un factor clave de enfermedades pancreáticas en la mayoría de las personas.

• La inflamación dentro del microambiente pancreático es el resultado de una lipotoxicidad abrumadora impulsada por el páncreas graso.

• La comunicación aberrante entre las células acinares que involucran gotitas de lípidos impulsa la pancreatitis aguda.

• El páncreas responde a la lipotoxicidad con fibrosis y calcificación —, las características distintivas de la pancreatitis crónica.

• La deposición de grasa afecta la señalización entre las células estrelladas y otros componentes del microambiente de maneras que aumentan el riesgo de cáncer de páncreas.

• El desarrollo de diabetes del páncreas exocrino y EPI se ve afectado por la presencia de páncreas graso.

• El mayor riesgo de enfermedad pancreática en los adultos mayores está influenciado por el páncreas graso.

• La naturaleza múltiple de la deposición de grasa intrapancreática explica el desarrollo común de una enfermedad pancreática tras otra.

La idea de que todas las enfermedades pancreáticas comunes son el resultado de vías que emanan del FPD podría explicar la relación bidireccional entre diabetes y pancreatitis o cáncer de páncreas.

Factores de riesgo, síntomas y diagnóstico

Una variedad de factores de riesgo están involucrados en la acumulación de grasa que puede provocar enfermedades pancreáticas, entre ellos:

• Envejecimiento

• Colelitiasis

• Dislipidemia

• Medicamentos/toxinas (p. ej., esteroides)

• Predisposición genética

• Sobrecarga de hierro

• Dieta (p. ej., alimentos grasos, alimentos ultraprocesados)

• Consumo excesivo de alcohol

• Sobrepeso/obesidad

• Obstrucción del conducto pancreático

• Consumo de tabaco

• Infección viral (p. ej., hepatitis B, COVID-19)

• Desnutrición severa

• Prediabetes

• Disglucemia

Petrov describió el FPD como una enfermedad “silenciosa que a menudo es asintomática y su presencia emerge como una hallazgo incidental durante la ecografía abdominal por otros motivos. Sin embargo, los pacientes a veces pueden experimentar dolor de estómago o náuseas si tienen enfermedades concurrentes del páncreas.

Actualmente no existen pruebas de laboratorio disponibles que puedan detectar definitivamente la presencia de FPD. Más bien, el estándar de oro para un diagnóstico no invasivo de FPD es la resonancia magnética, siendo la tomografía computarizada la segunda mejor opción.

En países donde no se dispone de imágenes avanzadas, una alternativa de bajo costo podría ser una simple ecografía abdominal, pero no es definitiva, depende del operador y puede ser subjetivo.

Algunos factores de riesgo, como los trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos, especialmente en presencia de un consumo excesivo de alcohol y una dieta rica en grasas, pueden detectarse en pruebas de laboratorio. Esto, en combinación con la ecografía abdominal, podría sugerir que los pacientes se beneficiarán de una investigación más profunda, incluida MRI.

Debido a que el páncreas exocrino ayuda con la digestión de los alimentos grasos, los depósitos de grasa intralobulillar o el reemplazo de células exocrinas pancreáticas por células adiposas pueden provocar esteatorrea. La grasa dentro de las heces o la diarrea grasa es una pista de la presencia de FPD, dijo Bilal.

Aunque este síntoma no es exclusivo del FPD y se encuentra en otros tipos de afecciones pancreáticas, su presencia sugiere que se justifica una mayor investigación del FPD.

En la actualidad, no existen tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para la FPD, dijo Petrov.

Lo que podría recomendarse es algo parecido al tratamiento de MASLD, dieta adecuada y actividad física, Petrov espera que a medida que la entidad patológica reciba más atención en la investigación, se inicien más ensayos clínicos de medicamentos y se encuentren y aprueben nuevos medicamentos. Sugirió que podría haber una justificación teórica para el uso de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) como tratamiento, dada su eficacia en múltiples afecciones, entre ellas MASLD, pero ningún ensayo en humanos ha demostrado de manera sólida los beneficios específicos de estos medicamentos para la FPD.

Petrov añadió que hasta la fecha 12 clases de drogas han sido investigados por reducir el IPFD:

• Biguanidas

• Sulfonilureas

• RA GLP-1

• Tiazolidinedionas

• Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)

• Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa

• Estatinas

• Fibra

• Inhibidores de la lipasa pancreática

• Bloqueadores de los receptores de angiotensina II

• Agonistas del receptor de somatostatina

• Antioxidantes

De ellos, la mayoría se ha mostrado prometedora en modelos animales preclínicos. Pero sólo se han investigado tiazolidinedionas, GLP-1 RA, inhibidores de DPP-4 y agonistas del receptor de somatostatina en ensayos controlados aleatorios en humanos. Los hallazgos han sido inconsistentes y el tratamiento activo a menudo no logra mejoras estadísticamente significativas.

En esta etapa de nuestro conocimiento, no podemos recomendar una farmacoterapia específica, dijo Petrov. Pero podemos sugerir cambios en la dieta, como la reducción de grasas saturadas, la reducción del alcohol, dejar de fumar, la reducción del consumo de alimentos ultraprocesados, el ejercicio físico y abordar la obesidad y otros factores que impulsan las enfermedades metabólicas.

Bilal, que también es portavoz de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología, sugirió terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas, a menudo utilizado para tratar la EPI pancreática, puede tratar algunos síntomas de la FPD, como la diarrea.

La cirugía bariatrica se ha mostrado prometedor para la FPD, ya que puede disminuir la masa corporal del paciente y potencialmente reducir la grasa en el páncreas, además de mejorar las enfermedades metabólicas y la hiperlipidemia. Uno estudio demostró que disminuyó significativamente la IPFD, la absorción de ácidos grasos y el flujo sanguíneo, y estas mejoras se asociaron con una homeostasis de la glucosa y una función de las células beta más favorables.

Sin embargo, la cirugía bariátrica sólo es apropiada para ciertos pacientes; es asociado con secuelas potencialmente adversas que incluyen desnutrición, anemia y estenosis del tracto digestivo; y actualmente no está indicado para FPD.

Bilal aconseja a los médicos que “estén atentos a FPD” si se detecta de manera incidental y que examinen a los pacientes con más cuidado para detectar MASLD, enfermedades metabólicas y diabetes.

Aunque actualmente no existen pautas y recomendaciones de consenso para el manejo de la FPD, estos enfoques de sentido común beneficiarán la salud general del paciente y, con suerte, también tendrán un impacto beneficioso en la salud pancreática.

Referencias

1. Petrov MS. El paisaje farmacológico para el cambio graso del páncreas. Drogas. abril de 2024; 84(4):375-384. doi: 10.1007/s40265-024-02022-7. Epub 2024 4 de abril. PMID: 38573485; PMCID: PMC11101365.

2. Dong X, Zhu Q, Yuan C, Wang Y, Ma X, Shi X, Chen W, Dong Z, Chen L, Shen Q, Xu H, Ding Y, Gong W, Xiao W, Wang S, Li W, Lu G. Asociaciones de la deposición de grasa intrapancreática con enfermedades incidentes del páncreas exócrino y endocrino: Un estudio prospectivo de cohortes de biobancos del Reino Unido. J Gastroenterol. 1 de junio de 2024; 119(6):1158-1166. doi: 10.14309/ajg.0000000000002792. Epub 8 de abril de 2024. PMID: 38587286; PMCID: PMC11142652.

3. Majumder S, Philip NA, Takahashi N, Levy MJ, Singh VP, Chari ST. Fatty Pancreas: ¿Deberíamos preocuparnos? Páncreas. Nov/Diciembre 2017; 46(10):1251-1258. doi: 10.1097/MPA.00000000000000941. PMID: 29040194; PMCID: PMC6689238.