Nueva terapia para diabetes y obesidad

Desde hace varios años, los inhibidores de SGLT2 y las terapias con incretina han dominado el panorama terapéutico de la diabetes debido a su potencia para reducir la glucosa y su bajo riesgo asociado de hipoglucemia, propiedades para bajar de peso y otros beneficios metabólicos cardiorrenales. Las terapias con incretina también están bien establecidas como tratamiento de la obesidad  en pacientes sin diabetes. 

En un simposio titulado “Amylin como nueva terapia para la diabetes y la obesidad” llevado a cabo en la 86a Sesiones Científicas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA)  en Nueva Orleans, se señaló que los análogos de amilina de acción prolongada están surgiendo como una nueva clase prometedora de terapia inyectable para la diabetes y la obesidad y potencialmente una futura terapia de primera elección para la mayoría de los pacientes con obesidad o diabetes sin comorbilidades.

La amilina no es nueva; aprobada por la FDA en 2005 como pramlintida  para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 (T2D) que utilizan insulina. Pero la pramlintida es un análogo de acción corta de la amilina que requiere múltiples inyecciones diarias antes de las comidas importantes. Además, la pramlintida causa hipoglucemia grave en algunos pacientes. Pramlintida nunca recibió autorización de comercialización en el Reino Unido debido a factores clínicos y regulatorios.

Thomas A. Lutz, PhD, profesor de fisiología veterinaria en la Universidad de Zurich, inauguró el simposio describiendo la neurofarmacología y las acciones biológicas de la amilina.

La amilina es una hormona peptídica pancreática que se secreta conjuntamente con la insulina de las células beta pancreáticas. Promueve la saciedad, retarda el vaciamiento gástrico y reduce la secreción posprandial de glucagón. En particular, la amilina previene la disminución del gasto energético que normalmente resulta de la disminución de la alimentación y la pérdida de peso corporal. Al contrarrestar esta desaceleración fisiológica, la amilina promueve una mayor tasa total de gasto energético y oxidación de grasas. Este mismo fenómeno se observa con los análogos de amilina más nuevos y de acción prolongada, como la cagrilintida.

Mientras las terapias actuales con incretina como semaglutida y tirzepatida pueden lograr marcadas reducciones en la glucosa en sangre y el peso corporal, no todas las personas pueden tolerar sus efectos adversos gastrointestinales (GI). Los estudios han demostrado que las amilinas de acción prolongada inducen efectos secundarios gastrointestinales más leves que los agonistas del receptor GLP-1. Por lo tanto, pueden servir como alternativas a las terapias con incretina o combinarse con terapias con incretina para mejorar su eficacia para bajar de peso y reducir la glucosa. 

En la práctica, los análogos de amilina de acción prolongada pueden resultar útiles para acentuar y mantener la pérdida de peso cuando las terapias con incretina no lo logran o mantienen la pérdida de peso deseada o no son toleradas.

El efecto de los agonistas del receptor GLP-1 sobre la salud ósea no está claro; la evidencia sugiere que los agonistas del receptor GLP-1 causan una modesta reducción en la densidad mineral ósea y mejoran la remodelación ósea (específicamente, la resorción ósea), de manera muy similar a como lo hace la restricción calórica. Pero no se ha establecido ninguna asociación entre los agonistas del receptor GLP-1 y un mayor riesgo de fracturas en pacientes con obesidad.

Amylin es parte de la familia de péptidos de la calcitonina  y tiene una biología de receptores compleja. Los receptores de amilina y calcitonina (CTR) están íntimamente vinculados. El CTR sirve como componente de unión central para los receptores de amilina funcionales en el cuerpo. La calcitonina es una hormona clave implicada en la regulación ósea. La activación de la CTR por la amilina promueve la formación ósea e inhibe la resorción ósea al estimular la actividad de los osteoblastos e inhibir la actividad de los osteoclastos.

Las terapias con incretina todavía plantean preocupaciones sobre la reducción de la masa y función del músculo esquelético. De hecho, otros simposios en ADA 2026 discutieron la combinación de inhibidores de miostatina (como bimagrumab) con agonistas del receptor GLP-1 para facilitar la pérdida de peso continua y al mismo tiempo preservar la masa muscular.

Por el contrario, los expertos sugirieron que los análogos de amilina pueden dar como resultado una mejor preservación del músculo esquelético y su función, en comparación con los análogos del receptor GLP-1. Las células satélites son las células madre primarias del músculo esquelético adulto y son esenciales para la reparación, regeneración y crecimiento muscular. Las células satélites expresan específicamente la CTR, y se postula que la unión de agonistas de amilina a estas CTR de células satélite puede ayudar a preservar el músculo esquelético. Sin embargo, reconocieron que los datos preclínicos para los análogos de amilina de acción prolongada cagrilintida y eloralintida no eran concluyentes.

La leptina es una hormona producida por los adipocitos que ayuda a regular la ingesta de alimentos y el gasto energético. La leptina estimula el hipotálamo para aumentar la saciedad, reducir el hambre y aumentar el gasto energético. En muchos pacientes con obesidad, el cerebro puede volverse resistente a la leptina, lo que significa que incluso los niveles altos de leptina no suprimen el apetito ni afectan el gasto de energía.

Está bien establecido que la amilina y la leptina actúan sinérgicamente para promover la pérdida de peso. La amilina sensibiliza el cerebro a la leptina, lo que da como resultado una reducción más pronunciada en la ingesta de alimentos y el peso corporal que cualquiera de las hormonas que funcionan solas. En particular, los agonistas del receptor de GLP-1, como la semaglutida, no tienen sinergia con la leptina.

Ensayos clínicos para análogos de amilina de acción prolongada

Carel le Roux, MBChB, PhD, profesor de patología química en la University College Dublin, describió los datos de ensayos clínicos para análogos de amilina de acción prolongada (como monoterapia y en terapia combinada) y discutió su eficacia, seguridad y tolerabilidad con el objetivo de predecir cómo estas moléculas podrían utilizarse en la práctica clínica.

Discutió primero los datos de la fase 2 de cagrilintida en pacientes con sobrepeso y obesidad, pero sin T2D. Los datos de pérdida de peso mostraron un efecto dosis-respuesta clásico: la cagrilintida (4,5 mg por semana) se asoció con una reducción del 10,8% en el peso corporal desde el inicio, frente a una reducción del 3% con placebo, después de 26 semanas. Además, se observaron mejoras en la dislipidemia. Pero la cagrilintida se asoció con cosas más pequeñas como reducciones de la A1c,  en comparación con el comparador activo liraglutida (3 mg al día). Sin embargo, lo más sorprendente fue que la cagrilintida tenía una tolerabilidad gastrointestinal sustancialmente mejor en comparación con la liraglutida.

Luego, Le Roux analizó los datos de la fase 2 de eloralintida en pacientes con sobrepeso y obesidad, pero sin T2D. Nuevamente, se demostró un efecto dosis-respuesta, con eloralintida (9 mg por semana) demostrando un impresionante cambio medio del -20% en el peso corporal desde el inicio, en comparación con el -0,4% con placebo, después de 48 semanas.

La tolerabilidad gastrointestinal también fue tranquilizadora incluso en pacientes que comenzaron inmediatamente con 9 mg en lugar de titularse de manera gradual de 3 mg a 9 mg. Las tasas de vómitos fueron del 11% en los iniciados con 9 mg y mucho más bajas (2%) en los titulados de 3 mg a 9 mg.

También se describieron los datos de fase 2 de petrelintida en pacientes con obesidad, pero sin T2D del estudio ZUPREME-1. Una vez más, se observó un efecto dosis-respuesta con una reducción media del peso corporal de dos dígitos (10,7%) lograda después de 42 semanas. Sin embargo, lo más impresionante fue la tolerabilidad gastrointestinal, siendo la mayoría de los efectos adversos gastrointestinales con petrelintida leves (77%).

Le Roux continuó con datos de enfoques combinados que contienen análogos de amilina de acción prolongada. CagriSema es una inyección combinada fija una vez a la semana de cagrilintida (2,4 mg) y semaglutida (2,4 mg). CagriSema se dosifica en dos compartimentos separados en el mismo dispositivo de pluma. 

El estudio REDEFINE-1 demostró un impresionante cambio del -22,7% en el peso corporal desde el inicio después de 68 semanas con CagriSema, en comparación con el -16,1% con semaglutida 2,4 mg, el -11,8% con cagrilintida 2,4 mg y el -2,3% con placebo. En particular, la pérdida de peso asociada con CagriSema durante 68 semanas fue menor que la suma de la pérdida de peso observada con cagrilintida sola durante 68 semanas y semaglutida sola durante 68 semanas. Le Roux postuló que este resultado podría estar relacionado en parte con las diferentes respuestas neuronales de los pacientes en el rombencéfalo. Algunos pueden haber sido estimulados por amilina, otros por semaglutida y otros por ambas hormonas. 

Le Roux también revisó datos categóricos de pérdida de peso de REDEFINE-1. Alrededor del 23% de las personas que tomaban CagriSema perdieron más del 30% de su peso corporal. Curiosamente, los participantes que no toleraron la dosis más alta de CagriSema perdieron la misma cantidad de peso que los que sí lo hicieron. No hubo una relación lineal clara entre la dosis media de CagriSema y el porcentaje medio de pérdida de peso después de 68 semanas. Le Roux sugirió que estos datos pueden desviar las futuras estrategias de tratamiento de la obesidad de impulsar la dosis máxima tolerada al uso de la dosis mínimamente efectiva. 

De manera tranquilizadora, parece que no hay un empeoramiento significativo de los efectos secundarios de CagriSema, en comparación con sus componentes individuales. Los eventos adversos más informados fueron efectos gastrointestinales y el inicio se produjo principalmente durante el aumento de la dosis, lo que es consistente con la clase de agonistas del receptor de GLP-1.

REDEFINE-2 investigó los efectos de CagriSema en pacientes con T2D y encontró una reducción de peso corporal de hasta un 15,7%. Está bien establecido que los pacientes con T2D pierden constantemente menos peso que los pacientes sin T2D. La reducción de A1C con CagriSema fue de hasta el 2,1%. Se observaron reducciones de A1c al principio del ensayo (después de unas 20 semanas) y se mantuvieron durante la duración del estudio. El perfil de eventos adversos fue similar al de REDEFINE-1.

Finalmente, se discutió la zenagamtida (anteriormente conocida como amicretina). Es un nuevo agonista unimolecular del receptor de amilina y GLP-1. La zenagamtida subcutánea se dosifica desde un dispositivo de pluma con un solo compartimento. En un estudio de dosis ascendentes múltiples, la zenagamtida se asoció con una pérdida de peso > 20% a las 36 semanas y un perfil de efectos adversos como el de los estudios de fase inicial para GLP-1 y agonistas del receptor de amilina. 

En pacientes con T2D, la zenagamtida subcutánea una vez a la semana se asoció con un cambio medio del -14,5% en el peso corporal desde el inicio y una reducción del 1,8% en A1c. La zenagamtida oral una vez al día se asoció con un cambio medio del -10,1% en el peso corporal desde el inicio y una reducción del 1,5% en A1c. En particular, no se observó ninguna meseta en la pérdida de peso después de 36 semanas para las dosis más altas de zenagamtida, independientemente del método de administración.

Las terapias basadas en amilina tendrán funciones futuras como monoterapias y terapias combinadas para nuevos pacientes que ya están cerca de sus objetivos de tratamiento, dijo Le Roux. Estas terapias también podrían ayudar a los pacientes que se han sometido cirugía bariátrica o aquellos que están tomando otros medicamentos para la obesidad que aún no están en su objetivo de tratamiento.

W. Timothy Garvey, MD, presidente del simposio y profesor de medicina en el Departamento de Ciencias de la Nutrición de la Universidad de Alabama en Birmingham, sugirió que las amilinas de acción prolongada podrían convertirse en terapias de primera línea para la mayoría de los pacientes con obesidad o afecciones a largo plazo basadas en la adiposidad. Pero si un paciente tiene complicaciones como enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica o esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, que mejoran con medicamentos basados en GLP-1, entonces se debe utilizar esta última clase.

Para pacientes con IMC alto y complicaciones biomecánicas que necesitan > 20% de pérdida de peso, se pueden considerar potentes agonistas duales o triples como tirzepatida o retatrutida (“triple-G,”, un agonista en investigación de GLP-1, GIP y glucagón).

En conclusión, desde la perspectiva de la atención primaria, las terapias con amilina de acción prolongada serán una adición útil a nuestra caja de herramientas porque ofrecen una pérdida de peso clínicamente significativa, una potente reducción de la glucosa y una buena tolerabilidad gastrointestinal. Las terapias con amilina de acción prolongada desempeñarán un papel clave para los pacientes que no alcanzan los objetivos con las terapias actuales basadas en incretina o que no pueden tolerarlos bien. En la práctica clínica, esto significa que la atención primaria deberá pensar más allá de la glucemia y utilizar estos agentes antes como parte de una vía de tratamiento más flexible y centrada en la obesidad.