La FDA aprueba el primer no antipsicótico para la agitación del Alzheimer

La agitación es uno de los síntomas neuropsiquiátricos más comunes y desafiantes en la enfermedad de Alzheimer (EA) y puede incluir inquietud, ritmo, angustia emocional, irritabilidad y problemas verbales o físicos agresión. Estos síntomas se asocian con una mayor carga del cuidador, una institucionalización más temprana y un deterioro funcional acelerado. 

La FDA ha aprobado una nueva indicación para Auvelity (dextrometorfano bromhidrato y bupropión clorhidrato) para el tratamiento de la agitación asociada a la demencia por EA.

Auvelity, el primer tratamiento oral no antipsicótico de su clase para la agitación de la EA, es el segundo fármaco aprobado por la FDA para esta indicación. El antipsicótico brexpiprazol fue aprobado en 2023.

Tracy Beth Hoeg, MD, PhD, director del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA  dijo que se descubrió que Auvelity es eficaz para tratar la agitación en la enfermedad de Alzheimer en dos ensayos aleatorios y ahora representa una opción adicional para abordar una de las secuelas más difíciles de la enfermedad, especialmente a medida que avanza. Esperamos que esta aprobación brinde un beneficio significativo a los pacientes, sus familias y cuidadores. 

El fabricante Axsome Therapeutics había recibido una designación innovadora y un estado de revisión prioritaria para el fármaco combinado de dosis fija debido a su novedoso mecanismo de acción. El dextrometorfano se dirige a los receptores de N-metil D-aspartato y sigma-1, mientras que el bupropión actúa como inhibidor de CYP2D para mantener los niveles terapéuticos de dextrometorfano y modular las vías implicadas en la agitación y los síntomas conductuales en las enfermedades neurodegenerativas. Fue aprobado originalmente en 2022 para el trastorno depresivo mayor. 

La aprobación de la FDA para la agitación de la EA se basó en el rendimiento de Auvelity, anteriormente conocido como AXS-05, en los estudios de fase 3 ADVANCE-1 y ACCORD-2. 

ACCORD-2 se convirtió en el conjunto de datos clínicamente más significativo de este programa debido a su diseño de abstinencia aleatoria y su fuerte señal para la prevención de recaídas. El ensayo de 26 semanas inscribió a 167 pacientes con agitación de la EA que primero se estabilizaron con AXS-05 abierto antes de ser asignados aleatoriamente para continuar la terapia o cambiar a placebo.

En comparación con el placebo, el tratamiento con AXS-05 retrasó el tiempo hasta la recaída (índice de riesgo [HR], 0,276; P = 0,001) y reducción de la incidencia de recaídas (8,4% frente a 28,6%; P = .001). 

George Grossberg, MD, profesor y director de la División de Psiquiatría Geriátrica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Saint Louis en St. Louis, Missouri, investigador principal del estudio, dijo que en la clínica queremos saber si un medicamento funciona, pero también si mantiene su eficacia a largo plazo durante la fase de mantenimiento.

Los hallazgos de ACCORD-2 mostraron un beneficio duradero en el mantenimiento de la estabilidad conductual una vez que los pacientes responden al tratamiento. 

De manera similar, ADVANCE-1, mostró una reducción significativa en el riesgo de recaída, con un riesgo 3,6 veces menor en comparación con el placebo (HR, 0,275; P = .014). Se produjo una recaída en el 7,5% de los pacientes que recibieron AXS-05 frente al 25,9% que recibieron placebo. Junto con los resultados de ACCORD-2, estos hallazgos proporcionan una señal consistente de prevención de recaídas en todos los diseños de abstinencia aleatorios. 

A diferencia de los datos de prevención de recaídas, los estudios de tratamiento agudo muestran una mayor variabilidad. En el   ADVANCE-1, en el ensayo de fase 2/3, 366 pacientes con EA recibieron el fármaco experimental, placebo o bupropión en monoterapia. 

AXS-05 demostró una reducción estadísticamente significativa en la gravedad de la agitación en la semana 5, con una reducción de 15,4 puntos en las puntuaciones del Inventario de agitación de Cohen-Mansfield (CMAI) para AXS-05 frente a 11,5 puntos para placebo (P = 0,010), y superioridad sobre la monoterapia con bupropión (P < .001). 

Sin embargo, el ensayo de fase 3  ACCORD-2 no cumplió su criterio de valoración principal de cambio en la puntuación CMAI en el momento preespecificado, sin diferencias estadísticamente significativas frente al placebo a pesar de la mejora numérica con AXS-05.

 ACCORD-2 fue el único estudio negativo en la cartera AXS-05, dijo Grossberg. Atribuyo el resultado negativo a un fuerte efecto placebo y que, en un estudio breve, es posible que el efecto placebo no desaparezca. En conjunto, los datos sugieren una señal más consistente para la prevención de recaídas que para la reducción de los síntomas agudos.

La auvelidad debe titularse en la agitación de la EA, con una dosis inicial de 30 mg/105 mg una vez al día por la mañana, aumentando el día 8 a 30 mg/105 mg dos veces al día, separados por al menos 8 horas, según la tolerabilidad. La dosis máxima de 45 mg/105 mg dos veces al día, separadas por al menos 8 horas, comienza el día 15. Los pacientes no deben exceder dos dosis en el mismo día.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 5% y que ocurrieron con más del doble de frecuencia que con placebo) incluyeron mareos, somnolencia, síntomas gastrointestinales, disfunción sexual y sudoración no controlada, señaló la FDA. 

Auvelity también incluye un recuadro de advertencia sobre riesgo elevado de ideación suicida en adolescentes y adultos jóvenes que toman antidepresivos. La FDA recomendó un seguimiento regular del empeoramiento clínico y la ideación suicida, especialmente durante el tratamiento inicial. 

El medicamento puede provocar convulsiones y el riesgo aumenta con la dosis. También puede causar presión arterial elevada y puede activar manía o hipomanía (estado de ánimo irritable) en pacientes susceptibles.

Antes de comenzar con AXS-05, la FDA recomienda a los médicos evaluar la presión arterial, detectar antecedentes personales o familiares de trastorno bipolar, y revisar medicamentos concomitantes para otros agentes que contengan bupropión o dextrometorfano.