Lo último en tratamiento para los trastornos del sueño

El sueño es un requisito biológico innegociable para la vida humana; nuestra necesidad de dormir es paralela a nuestra necesidad de aire, comida y agua. Dada la necesidad universal de dormir, no es sorprendente que casi el 50% de los adultos, sufra uno o más trastornos del sueño. El problema es que la mayoría sabemos cuándo duermo perturbado, pero cómo explicar el problema y para quién es más o menos un misterio.

Se estima que los trastornos del sueño afectan a entre 50 y 70 millones de estadounidenses y están relacionados con enfermedades cardiovasculares, deterioro cognitivo, disfunción metabólica y mayor riesgo de accidentes. Sin embargo, a pesar de las terapias establecidas para afecciones como insomnio, apnea obstructiva del sueño (AOS), síndrome de piernas inquietas (RLS), y narcolepsia, los tratamientos disponibles suelen tener limitaciones importantes.

Ahora, los expertos en sueño dicen que el panorama terapéutico puede estar cambiando. Charlene Gamaldo, MD, profesora de neurología en Johns Hopkins Medicine en Baltimore, señala que estamos entrando en la edad de oro del sueño en términos de opciones de tratamiento, justo en los últimos 5-7 años, hemos estado viendo todos estos nuevos y nuevas clases medicamentos. Esta creciente ola de tratamientos de próxima generación, que van desde medicamentos dirigidos a orexina hasta agentes orales y dispositivos de neuromodulación portátiles, están comenzando a remodelar la forma en que los médicos abordan los trastornos del sueño.

Aunque existen tratamientos basados en evidencia para la mayoría de los trastornos del sueño, los desafíos de acceso, tolerabilidad, adherencia o control incompleto de los síntomas pueden obstaculizar su eficacia.

La terapia cognitivo-conductual para el insomnio (TCC-I) sigue siendo de primera línea, pero se ve limitada por la escasez de proveedores capacitados, lo que deja a muchos pacientes dependientes de hipnóticos tradicionales, incluidas benzodiazepinas y no benzodiazepinas “Z-drugs”, que conllevan riesgos de dependencia, caídas y deterioro cognitivo.

La presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) es muy eficaz para la AOS cuando se utiliza de forma constante, pero la adherencia a largo plazo puede resultar difícil para algunos pacientes. Dopamina, los agonistas del SPI se asocian con un aumento con el tiempo, un empeoramiento inducido por medicamentos caracterizado por una aparición más temprana de los síntomas, una mayor gravedad o una propagación a otras regiones del cuerpo y las terapias actuales para la narcolepsia abordan en gran medida los síntomas posteriores en lugar de la deficiencia subyacente de orexina.

En conjunto, estas limitaciones han intensificado los esfuerzos para desarrollar terapias que sean más seguras, duraderas y mejor alineadas con la neurobiología del sueño, con el objetivo de mejorar los resultados del mundo real en estos trastornos.

Sin embargo, el primer paso hacia un mejor tratamiento depende de un diagnóstico preciso, afirmó Michael Perlis, PhD, profesor asociado de psiquiatría y director del Programa de Medicina del Sueño Conductual de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia.

Perlis ha estado involucrado en el desarrollo del Protector de salud del sueño, una iniciativa diseñada para mejorar el reconocimiento de los trastornos del sueño mediante una autoevaluación estructurada del paciente. Existen más de una docena de trastornos distintos del sueño, que con frecuencia se superponen, señaló. En lugar de depender únicamente de los médicos para iniciar la evaluación, aboga por colocar herramientas de detección directamente en las manos de los pacientes y fomentar la autoevaluación estructurada.

De fármacos Z a antagonistas de los receptores duales de orexina (DORA)

El más común trastorno del sueño, es el insomnio, se estima que afecta a aproximadamente el 10% de los adultos en los EE. UU. en su forma crónica, y un 20% adicional informa síntomas intermitentes.

La TCC-I sigue siendo el estándar de oro para el insomnio crónico, con una tasa de respuesta de aproximadamente el 70%, que es tan buena o mejor que la mayoría de las terapias no farmacológicas y está a la par o mejor que muchas intervenciones médicas.

El desafío, es la disponibilidad limitada de proveedores capacitados de CBT-I, con sólo unos 825 médicos incluidos en el Directorio Internacional de Proveedores de CBT-I.

Para aquellos que no pueden encontrar un terapeuta, la aplicación terapéutica digital solo con receta SleepioRx fue aprobado por la FDA en 2024 y “ofrece una opción CBT-I accesible y basada en evidencia, dijo Alex Dimitriu, MD, psiquiatra y médico de medicina del sueño en Menlo Park Psychiatry and Sleep Medicine en Menlo Park, California.

El otro avance importante en el tratamiento del insomnio en los últimos años son los DORA, comenzando con la aprobación de suvorexant (Belsomra) en 2014, seguido de lemborexante (Dayvigo) en 2019 y daridorexant (Quviviq) en 2022.

Estos medicamentos funcionan bloqueando la orexina, “el neurotransmisor que coordina todos los demás transmisores de estela.

Aunque los DORA han estado disponibles durante varios años, Gamaldo dijo que a ella “todavía le resulta muy emocionante porque han seguido demostrando que probablemente no forman hábitos y no tienen insomnio de rebote.”

Los fármacos Z, que se han utilizado durante mucho tiempo para el insomnio incluyen zolpidem, eszopiclona, și zaleplón, se han asociado con dependencia, caídas, fracturas y posibles efectos cognitivos, particularmente en adultos mayores.

Los DORA han sido evaluados específicamente por su seguridad en adultos mayores y han demostrado una tolerabilidad favorable.  Un reciente revisión sistemática,¹ demostró que los tres DORA actualmente aprobados por la FDA son eficaces para el insomnio.

Se están desarrollando agentes adicionales, incluido un DORA de acción más corta, vornorexant, diseñado para reducir el aturdimiento al día siguiente, que tuvo un buen desempeño en un reciente ensayo de fase 3.²

De medicamentos a dispositivos

Las estimaciones muestran que el SPI afecta aproximadamente al 8% de los adultos en los EE. UU., y alrededor del 3% experimenta síntomas frecuentes moderados o graves.

Están evolucionando nuevos tratamientos para el SPI, impulsados en parte por preocupaciones sobre el aumento y la tolerabilidad a largo plazo de los dopamina agonistas.

Un tratamiento novedoso y relativamente nuevo para el SPI refractario a medicamentos de moderado a grave es el sistema de activación motora tónica NTX100 (TOMAC), portátil. Autorizado por la FDA, es un dispositivo de estimulación del nervio peroneo, diseñado para reducir los síntomas y mejorar la calidad del sueño.  El dispositivo proporciona una alternativa no farmacológica sin efectos secundarios relacionados con la medicación y ha mostrado resultados prometedores, incluso entre pacientes refractarios al tratamiento estándar.

La evidencia que respalda el dispositivo sigue siendo moderada, probablemente debido a su introducción relativamente reciente, y que su papel en el tratamiento probablemente se expandirá a medida que haya más datos disponibles.

Más allá de la CPAP

La CPAP sigue siendo el tratamiento de primera línea para la AOS, lo que afecta aproximadamente 1 de cada 3 adultos en Estados Unidos. La AOS se caracteriza por una obstrucción repetitiva de las vías respiratorias superiores durante el sueño, lo que provoca hipoxia intermitente, despertares y reposo fragmentado.

A pesar de la percepción común de que muchos pacientes no pueden tolerar la CPAP, un creciente conjunto de datos sugiere que la gran mayoría puede cumplir con el tratamiento, dijo Atul Malhotra, MD, especialista en medicina del sueño y profesor de medicina en la Universidad de California, San Diego. Sin embargo, para aquellos que no pueden, existen otras opciones de tratamiento más nuevas. Uno de ellos es la estimulación del nervio hipogloso, que implica la implantación de un dispositivo que utiliza estimulación eléctrica para empujar la lengua hacia adelante durante el sueño.

El primero de estos dispositivos fue aprobado en 2014 tras los resultados de un estudio de cohorte no controlado. Sin embargo, la población en ese ensayo observacional era relativamente homogénea y tenía un IMC promedio en el rango saludable, aunque muchas personas con AOS tienen obesidad.

Desde entonces, se han investigado dispositivos adicionales, incluido uno que utiliza estimulación del nervio hipogloso proximal, en lugar de distal. Malhotra presentó recientemente datos sobre ese dispositivo del ensayo OSPREY controlado aleatorio en la reunión de 2025 del Colegio Americano de Médicos del Tórax. La población de estudio incluyó diversos participantes con AOS de moderada a grave que tenían un IMC promedio de 30,6. La tasa de respuesta fue del 65% después de 1 año de tratamiento.

Dado que implica un procedimiento invasivo, existe un pequeño riesgo de sangrado, infección e irritación o dolor local inicial. Su principal ventaja sobre CPAP es una mejor adherencia, dijo Malhotra. Sin embargo, el dispositivo aún no ha sido aprobado por la FDA.

En 2024, la FDA aprobó el primer medicamento indicado para la AOS, el GLP-1 y el agonista dual del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa tirzepatida, para adultos con obesidad y AOS. La aprobación se basó en los resultados del ensayo SURMOUNT-OSA, dirigido por Malhotra.

Si bien la pérdida de peso que resulta de la tirzepatida definitivamente ayuda con la AOS, los investigadores sospechan que el fármaco actúa sobre otro mecanismo de la AOS que aún no se comprende completamente. La mayor parte del efecto puede ser atribuible a la pérdida de peso, pero creemos que algunas de las mejoras que vimos tal vez estén relacionadas con otros factores, dijo Malhotra.

Además, cuenta con un agente oral en investigación, IHL-42X, entraron en los ensayos de fase 3 para el tratamiento de la AOS, combinando dos fármacos con distintos mecanismos de acción. Uno, acetazolamida, mejora el tono muscular de las vías respiratorias superiores, mientras que el otro dronabinol, actúa sobre cannabinoide receptores. El fármaco combinado se asoció con reducciones de hasta el 83% en el índice de apnea-hipopnea.

El fármaco oral en investigación AD109, una combinación de aroxibutinina y atomoxetina, mostró resultados positivos en dos ensayos de fase 3. Esta es una adición muy bienvenida al espacio de la apnea del sueño y ofrece la esperanza de una píldora oral para la apnea del sueño, dijo Dimitriu.

Narcolepsia: abordar el déficit de orexina

La narcolepsia es un trastorno relativamente raro que afecta aproximadamente a entre 30 y 80 de cada 100.000 personas en Estados Unidos. Se caracteriza por somnolencia diurna excesiva y, en la enfermedad tipo 1, cataplexia. A diferencia del insomnio, que implica hiperexcitación, la narcolepsia se asocia con una deficiencia de orexina, un neuropéptido que estabiliza la vigilia.

Esa biología ha impulsado el desarrollo de agonistas del receptor de orexina 2 (OX2R) diseñados para restaurar la señalización promotora de la vigilia. En lugar de bloquear los receptores de orexina para inducir el sueño, como en el insomnio, estos agentes se unen al receptor para promover la vigilia.

Si bien no se han aprobado agonistas OX2R en los EE. UU., los datos de la fase 3 sobre un agente para la narcolepsia tipo 1 se presentaron en la conferencia World Sleep en septiembre con hallazgos que parecían bastante impresionantes.

Según la FDA, el 10 de febrero pasado aceptó la NDA para el medicamento a una liberación del fabricante del medicamento, Takeda.

En noviembre, los resultados de un estudio de fase 2 de alixorexton en narcolepsia tipo 2 mostraron resultados prometedores. El fármaco avanza ahora a los ensayos de fase 3.

Estos nuevos agonistas de orexina que todavía están en proceso parecen muy prometedores en términos de la magnitud de la mejora de la somnolencia. Es asombroso cuando miras cuánto mejora, y aunque los medicamentos más antiguos [agonista de OX2R] tenían cierta hepatoxicidad, los medicamentos más nuevos parecen haberlo solucionado.

Dimitriu, añadió que los agonistas de orexina como TAK-861 [oveporexton] son lo más cerca que hemos estado de un tratamiento funcional para la narcolepsia.

A medida que continúan las investigaciones, la modulación del sistema de orexina podría extenderse más allá de la narcolepsia a otros trastornos del sueño, incluidas las afecciones del ritmo circadiano. Tiene algunos elementos autónomos, por lo que explorar esta vía desde un punto de vista farmacoterapéutico es algo emocionante.

Referencias

1. Rocha RB, Bomtempo FF, Nager GB, Cenci GI, Telles JPM. Antagonistas duales de los receptores de orexina para el tratamiento del insomnio: revisión sistemática y metaanálisis en red. Arq Neuropsiquiatr. mayo de 2023; 81(5):475-483. doi: 10.1055/s-0043-1768667. Epub 31 de mayo de 2023. PMID: 37257468; PMCID: PMC10232020.

2. Makoto Uchiyama, Daiji Kambe, Sayaka Hasegawa, Yumiko Imadera, Hironori Yamasaki, Naohisa Uchimura, Eficacia y seguridad del vornorexante en pacientes japoneses con insomnio: un estudio pivotal aleatorizado y controlado con placebo de fase 3, Sleep, Volumen 49, Número 3, marzo de 2026, zsaf291, https://doi.org/10.1093/sleep/zsaf291