Longevidad cognitiva de Superagers’

La existencia de la neurogénesis hipocampal humana ha sido objeto de debate durante mucho tiempo y su relevancia en la cognición sigue siendo desconocida. Estudios recientes han establecido la presencia de progenitores proliferantes y neuronas inmaduras, así como una reducción en estas últimas en la enfermedad de Alzheimer (EA). 

Un estudio publicado en línea el 25 de febrero en Nature,¹ muestra que los cerebros de los octogenarios superagers, con una capacidad de memoria que rivaliza con la de los adultos más jóvenes, generan más del doble de neuronas nuevas que los adultos mayores típicos y 2,5 veces más que aquellos con enfermedad de Alzheimer (EA).

Los hallazgos, extraídos de un análisis del tejido del hipocampo post mortem, podrían explicar la preservación cognitiva de superagers’ y responder una de las preguntas más polémicas en neurociencia: ¿Puede el cerebro adulto producir nuevas neuronas?

Los investigadores indicaron que la neurogénesis que identificaron en los superagers puede ser una firma de resiliencia del envejecimiento cognitivo excepcional.

Si el cerebro humano adulto genera nuevas neuronas ha sido un tema de debate durante mucho tiempo. La investigación en animales ha establecido que el hipocampo produce neuronas frescas a lo largo de la vida en los roedores y que este proceso apoya el aprendizaje y la memoria, pero los esfuerzos por confirmar el mismo fenómeno en los humanos han arrojado resultados contradictorios.

Estudios recientes han comenzado a inclinar la balanza, confirmando la presencia de neuronas inmaduras en el hipocampo humano adulto y mostrando que su número disminuye en personas con EA.

Los mecanismos epigenéticos que gobiernan ese proceso y su relación con la función cognitiva siguen siendo poco conocidos. Para abordar esa brecha, los investigadores analizaron el tejido del hipocampo post mortem de 38 individuos mediante secuenciación de ARN de un solo núcleo emparejado y perfiles de accesibilidad a la cromatina en casi 356.000 células neuronales.

Los pacientes se dividieron en cinco grupos, incluidos adultos jóvenes y mayores cognitivamente sanos, superenvejecidos, individuos con demencia leve o temprana y pacientes con EA diagnosticada.

El análisis reveló que los superagers tenían aproximadamente 2,5 veces más neuronas inmaduras que los individuos con EA y aproximadamente el doble que los adultos mayores sanos. Si bien la comparación entre superagers y adultos mayores sanos no alcanzó significación estadística, los superagers poseían significativamente más neuroblastos que el grupo AD (q = 0,0002).

Por el contrario, las personas con EA tenían notablemente menos neuroblastos y neuronas inmaduras que los adultos mayores jóvenes o sanos (P <05). En cambio, mostraron una acumulación significativa de células madre neurales (P < 0,05) que no pudieron diferenciarse y convertirse en neuronas maduras. Esa acumulación tiene un efecto negativo sobre la función cognitiva, dijeron los investigadores.

En los superagers, por el contrario, la tubería neurogénica parece intacta, y las células madre se diferencian con éxito en neuroblastos y neuronas inmaduras que apoyan la formación de la memoria.

El Dr. Orly Lazarov, profesor de neurociencia en el Departamento de Anatomía y Biología Celular de la Universidad de Illinois, Chicago, dijo que la neurogénesis es una forma muy profunda de plasticidad, se esperaría que, si está conectado o asociado de alguna manera con la cognición en el cerebro humano, mostraría una mayor extensión y un perfil distinto en los superagers. Y mostró ambos.

Los hallazgos también revelaron que la mayoría de las diferencias moleculares entre los grupos cognitivos no fueron impulsadas por cambios en la expresión genética, sino por cambios en la accesibilidad de la cromatina, el empaquetamiento estructural del ADN que regula la expresión genética.

Los investigadores también identificaron señales moleculares en otros tipos de células del hipocampo, particularmente neuronas CA1 y astrocitos, que distinguían a los superenvejecidos y a los adultos mayores sanos de aquellos con patología preclínica y EA.

Los superagers compartieron muchas de las mismas firmas de redes reguladoras de genes que los adultos jóvenes, incluidos programas de factores de transcripción similares, pero también exhibieron características reguladoras únicas que no se observaron en ningún otro grupo. 

Entre los genes clave regulados positivamente en neuroblastos superager y neuronas inmaduras se encontraba BDNF, que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro, una proteína crítica para la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica.

La epigenética es una imagen a largo plazo, dijo el Dr. Jalees Rehman, jefe del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la Universidad de Illinois en Chicago. “Creo que es por eso que, si hubiera diferencias entre los grupos cognitivos, esperaríamos que fueran más visibles consistentemente en el estado epigenético.”

Los hallazgos podrían replantear cómo los médicos discuten el envejecimiento cognitivo con los pacientes, dijo Rehman. Saber que hay un proceso neurogénico que está activo incluso a los 80... que nuestro cerebro tiene una asombrosa capacidad regenerativa que persiste en la vejez, es una información muy importante para compartir con los pacientes.

Es posible que el panorama epigenético del cerebro no esté arreglado, señaló Rehman, y agregó que podría reflejar los efectos acumulativos de la estimulación cognitiva, el ejercicio y otras intervenciones beneficiosas en el estilo de vida, lo cual es importante compartir con los pacientes que desean preservar su función cognitiva a medida que envejecen. 

La combinación de terapias dirigidas con intervenciones en el estilo de vida puede, en última instancia, resultar más eficaz que cualquiera de los enfoques por sí solo, sugirieron los investigadores, añadiendo que se necesitan estudios de cohortes más amplios y caracterizados prospectivamente.

Los investigadores reconocieron varias limitaciones importantes. El estudio se basó en tejido post mortem de una cohorte relativamente pequeña, con una alta variabilidad entre muestras en la abundancia de tipos de células que limitaba el poder estadístico. 

Tampoco se ha establecido la causalidad, razón por la cual los investigadores dijeron que se referían al patrón de neurogénesis que identificaron en los superagers como una resiliencia “signature.”

El siguiente paso en su investigación es identificar señales ascendentes que activen los programas de factores de transcripción mapeados en su estudio. ¿Podemos reutilizar los medicamentos existentes para activar esas vías de señalización? Dijo Rehman.

Amanda Cook Maher, PhD, profesora clínica asistente de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan, que no formó parte del estudio, investigador principal de la Iniciativa de Investigación Multisitio SuperAgingos, comentando el estudio señaló que los hallazgos proporcionan un desafío muy necesario a la narrativa “inevitable” del deterioro cognitivo,. Tal vez esto sea una especie de eslabón perdido que realmente no hemos analizado mucho, y lo que potencialmente podría impulsar el campo hacia adelante. Si bien el pequeño tamaño de la muestra es una limitación, el alcance del estudio, que abarca todo el espectro, desde adultos jóvenes hasta aquellos con EA y superagers, es una fortaleza.

Con respecto a los factores del estilo de vida mencionados por los autores, Maher señaló que, si bien factores como el ejercicio y la dieta diferencian el envejecimiento saludable de la EA, el exclusivo ‘Resilience Signature’ que se encuentra aquí podría ayudar a explicar la longevidad cognitiva de los superagers’.

En general, el estudio de los superagers aporta una sensación necesaria de “esperanza y emoción” a un campo que a menudo se centra exclusivamente en lo que sale mal en el cerebro, dijo Maher. La historia que nos han contado, de que el deterioro cognitivo es inevitable y que su cerebro no puede desarrollar nuevas neuronas, tal vez no sea el caso.

Referencia

1. Disouky, A., Sanborn, M.A., Sabitha, K.R. et al. Neurogénesis hipocampal humana en la edad adulta, envejecimiento y enfermedad de Alzheimer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10169-4