Deficiencia de litio y enfermedad de Alzheimer

La prevalencia de trastornos de salud mental y las tasas nacionales de suicidio están aumentando en muchos países. El litio se utiliza ampliamente y eficazmente en dosis farmacológicas para el tratamiento y prevención de episodios maníacos/depresivos, estabilizando el estado de ánimo y reduciendo el riesgo de suicidio. 

El litio es el tercer elemento de la tabla periódica y se encuentra de forma natural en la corteza terrestre. Está presente en pequeñas cantidades en aguas subterráneas, suelos, alimentos vegetales y manantiales minerales. Históricamente, las aguas ricas en litio se asociaban con efectos calmantes y estabilizadores del estado de ánimo, mucho antes del desarrollo de la psicofarmacología moderna.

El nombre “litio” deriva de la palabra griega lithos , que significa piedra, lo que refleja sus orígenes geológicos naturales.

Se pueden detectar pequeñas cantidades de litio en alimentos como:

• verduras de hoja verde

• Legumbres

• Granos

• Hortalizas de raíz

Aunque las concentraciones son extremadamente bajas, las investigaciones ecológicas sugieren que pueden tener importancia biológica.

Un metanálisis publicado en British Journal of Psychiatry,¹ reveló que las regiones con mayores concentraciones naturales de litio en el agua potable tienden a presentar tasas de suicidio significativamente más bajas. Si bien los estudios ecológicos no pueden establecer causalidad, la consistencia de estas asociaciones en diversas regiones geográficas sugiere que la exposición ambiental al litio podría influir en la salud mental de la población.

Estas observaciones han contribuido al creciente interés científico por el litio como oligoelemento con beneficios neuromoduladores.

Liviu Aron, doctor en filosofía de la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas demostraron que el litio está presente de forma natural en el cerebro humano y que las personas con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer presentan concentraciones significativamente más bajas de litio en el tejido cerebral en comparación con los controles sanos.

El estudio publicado en Nature constituye un avance importante en la investigación sobre el litio, ya que los investigadores examinaron la relación entre la disponibilidad de litio y las enfermedades neurodegenerativas.

Curiosamente, el estudio también descubrió que las placas amiloides —los agregados de proteínas característicos de la patología del Alzheimer— parecen secuestrar el litio, funcionando como "esponjas" moleculares que atrapan el mineral y potencialmente privan a las neuronas circundantes de sus efectos biológicos.

Los hallazgos experimentales sugirieron que el agotamiento de litio en los sistemas neuronales estaba asociado con:

• Deterioro acelerado de la memoria

• Aumento de la neuroinflamación

• Disrupción sináptica

• Vulnerabilidad neuronal generalizada

Cuando se restableció el litio en dosis nutricionales mínimas, los investigadores observaron mejoras notables en modelos experimentales. El rendimiento de la memoria se estabilizó, la señalización inflamatoria disminuyó y se preservó la integridad estructural de las redes neuronales y gliales, incluidas las neuronas, los astrocitos y los oligodendrocitos.

Estos hallazgos plantean una importante cuestión a nivel sistémico: el agotamiento del litio puede no ser simplemente una consecuencia de la neurodegeneración, sino que podría representar un factor que contribuye a la vulnerabilidad neuronal y que hasta ahora no se había reconocido lo suficiente.

Desde la perspectiva de la medicina funcional, esto replantea la insuficiencia de litio como un factor de riesgo potencialmente modificable en el envejecimiento cognitivo.

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Psiquiatría metabólica e inflamatoria

Los efectos biológicos del litio van mucho más allá de una sola vía de neurotransmisores. Influye en una amplia red de procesos celulares que se relacionan con los modelos modernos de psiquiatría metabólica e inflamatoria.

Soporte mitocondrial.  Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en la producción de energía neuronal y la resiliencia celular. La disfunción del metabolismo mitocondrial se ha relacionado cada vez más con la depresión, el trastorno bipolar, la neurodegeneración y el deterioro cognitivo.

Las investigaciones experimentales indican que el litio puede mejorar la eficiencia mitocondrial, aumentar la producción de ATP y reducir el estrés oxidativo en las neuronas.

Al favorecer el metabolismo energético celular, el litio puede contribuir a una mayor estabilidad neuronal y una mayor resistencia al estrés.

Modulación antiinflamatoria.  La inflamación crónica de bajo grado se reconoce cada vez más como un factor biológico común en numerosas afecciones psiquiátricas y neurológicas.

Se ha demostrado que el litio modula las vías de señalización inflamatorias y reduce la sobreactivación de las células microgliales, las células inmunitarias del sistema nervioso central. La actividad microglial desregulada contribuye a la neuroinflamación,² implicada en trastornos que van desde la depresión,³ hasta la enfermedad de Alzheimer. 

Mediante estos mecanismos, el litio puede ayudar a atenuar las cascadas inflamatorias que alteran los circuitos neuronales.

Regulación del estrés oxidativo.  El estrés oxidativo se produce cuando las especies reactivas de oxígeno se acumulan más rápido de lo que las defensas antioxidantes pueden neutralizarlas. Este desequilibrio contribuye al daño neuronal, al envejecimiento y a la vulnerabilidad psiquiátrica.

El litio ha demostrado efectos antioxidantes en sistemas experimentales, reduciendo el daño oxidativo y favoreciendo la supervivencia neuronal en condiciones de estrés crónico.

Estabilización de los neurotransmisores.  El litio influye en múltiples sistemas de neurotransmisores implicados en la regulación emocional. Las investigaciones sugieren que el litio puede modular la señalización de la serotonina, potenciar la actividad inhibitoria del GABAérgico (ácido gamma-aminobutírico) y regular la dinámica de la dopamina y el glutamato.⁴

En lugar de actuar como sedante, el litio en dosis bajas parece amortiguar la excitabilidad neuronal excesiva, promoviendo la estabilidad emocional y la claridad cognitiva.

Efectos neurotróficos y sinápticos.  También se ha demostrado que el litio aumenta la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una molécula clave implicada en la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y el aprendizaje. El aumento de la señalización neurotrófica favorece la formación y el mantenimiento de redes neuronales saludables.

Inlamación, metabolismo y salud mental 

La investigación psiquiátrica moderna reconoce cada vez más que la enfermedad mental a menudo refleja una desregulación biológica sistémica. 

La inflamación crónica contribuye a:

• Disfunción sináptica

• Poda neuronal anormal

• Patología amiloide y tau

• Resistencia a la insulina

• Deterioro vascular

Simultáneamente, la disfunción mitocondrial reduce la producción de energía neuronal a la vez que promueve el estrés oxidativo y metabólico.

El litio parece actuar en la intersección del metabolismo, la inflamación y la neuroplasticidad, ayudando a regular las cascadas inflamatorias,⁵ y, al mismo tiempo, favoreciendo la función mitocondrial. Estos efectos superpuestos coinciden plenamente con los principios de la psiquiatría funcional y metabólica. 

Apoyo cognitivo y neuroprotección.  Los pacientes con antecedentes familiares de enfermedades neurodegenerativas o problemas cognitivos precoces pueden beneficiarse de estrategias neuroprotectoras más amplias que incluyan nutrición, optimización de la salud metabólica, regulación del sueño y actividad física. El litio en pequeñas cantidades puede considerarse un componente de estos enfoques integrales.

Inestabilidad del estado de ánimo e impulsividad.  En personas que experimentan labilidad emocional, irritabilidad o impulsividad, el litio en dosis bajas puede ayudar a estabilizar la señalización neuronal sin necesidad de la monitorización sérica asociada a la terapia farmacológica con litio.

Apoyo para la reducción gradual de antidepresivos.  La interrupción de los antidepresivos puede ir acompañada de fluctuaciones neuroquímicas, efecto rebote inflamatorio y estrés mitocondrial.

Los enfoques de la psiquiatría funcional para la reducción gradual de la dosis pueden incluir:

• Nutrientes mitocondriales como la CoQ10 o la acetil-L-carnitina

• Reposición de magnesio y vitaminas del grupo B

• nutrición antiinflamatoria

• apoyo de oligoelementos

El potencial del litio para estabilizar los sistemas de neurotransmisores y amortiguar la señalización excitotóxica puede proporcionar una regulación de apoyo durante los protocolos de reducción gradual de la dosis cuidadosamente supervisados.

Vitamina D, litio y regulación neuroinmunitaria 

Las investigaciones recientes siguen destacando la importancia de la vitamina D para el funcionamiento cerebral e inmunitario. La vitamina D,⁶ influye en la señalización de las citoquinas inflamatorias, la expresión génica mitocondrial y las vías neurotróficas implicadas en la regulación del estado de ánimo. Estas vías biológicas se superponen sustancialmente con el perfil mecanístico del litio.

Tanto el litio como la vitamina D influyen en:

• Señalización neuroinflamatoria

• Resiliencia mitocondrial

• Vías de neuroplasticidad

En el marco de la psiquiatría nutricional, optimizar el estado de la vitamina D junto con la suficiencia de oligoelementos representa una estrategia práctica para favorecer el equilibrio neuroinmunológico y la resiliencia en la salud mental.

Psiquiatría metabólica 

El campo emergente de la psiquiatría metabólica,⁷ propone que el estado de ánimo y la cognición están profundamente interrelacionados con el metabolismo energético celular, la sensibilidad a la insulina, la integridad del ritmo circadiano y el equilibrio inflamatorio.

Dentro de este marco, el litio en dosis bajas se alinea con varios objetivos biológicos clave:

• Producción mitocondrial de ATP

• Modulación neuroinflamatoria

• Estabilidad sináptica

• Vías de señalización metabólica

Las intervenciones en el estilo de vida siguen siendo fundamentales. Los alimentos ricos en nutrientes, la actividad física, el contacto con la naturaleza, el equilibrio del ritmo circadiano, un sueño reparador y las prácticas para modular el estrés (por ejemplo, yoga, tai chi) favorecen los sistemas biológicos que mantienen la estabilidad psiquiátrica.

El litio complementa estas intervenciones al reforzar la infraestructura celular de la que depende la salud mental.

Replantear el papel del litio en la práctica psiquiátrica 

La identidad científica del litio está evolucionando. Si bien antes se le consideraba principalmente un estabilizador del estado de ánimo en dosis altas para tratar enfermedades psiquiátricas graves, cada vez se estudia más dentro de un contexto biológico más amplio.

En cantidades mínimas, el litio actúa como un micronutriente esencial que favorece la resiliencia e influye en la inflamación, el metabolismo y la neuroplasticidad.

Los hallazgos publicados en el estudio de Nature de 2025 proporcionan una sólida justificación biológica para continuar la investigación: si el agotamiento del litio contribuye a la vulnerabilidad neurodegenerativa, restaurar los niveles fisiológicos puede representar una estrategia preventiva en lugar de una intervención puramente terapéutica.

Resulta alentador observar que la investigación continúa evolucionando en apoyo del potencial del litio para brindar beneficios en múltiples rangos de dosis y formulaciones. Un reciente ensayo clínico piloto aleatorizado publicado en JAMA Neurology,⁸ en individuos con deterioro cognitivo leve halló que el litio en dosis bajas se asoció con un deterioro más lento de la memoria verbal, con indicios de mayor beneficio en individuos con amiloide positivo; hallazgos que son consistentes con los efectos del litio sobre la neuroinflamación, la integridad sináptica y la señalización de GSK-3 beta.

Es importante destacar que este estudio utilizó carbonato de litio, mientras que el orotato de litio —más comúnmente empleado en la medicina integrativa— puede diferir en su transporte cerebral y retención intracelular, lo que implica una mayor biodisponibilidad neuronal y efectos neuroprotectores posteriores. Desde una perspectiva funcional y metabólica, estas diferencias son significativas: la forma, la dosis y la biología individual probablemente influyan en la respuesta clínica. Por lo tanto, los modestos efectos observados con el carbonato podrían reflejar limitaciones farmacocinéticas más que limitaciones de los mecanismos subyacentes del litio.

Si se tienen en cuenta las nuevas evidencias que vinculan la homeostasis del litio con la vulnerabilidad neurodegenerativa, incluidos los hallazgos publicados en Nature en 2025, el litio puede entenderse mejor no solo como un agente farmacológico, sino como un regulador biológicamente relevante de los sistemas neuroinmunes y metabólicos que sustentan la estabilidad cognitiva y la resiliencia cerebral a largo plazo.

Referencias

1. Memon A, Rogers I, Fitzsimmons SMDD, Carter B, Strawbridge R, Hidalgo-Mazzei D, Young AH. Asociación entre el litio natural en el agua potable y las tasas de suicidio: revisión sistemática y metaanálisis de estudios ecológicos. Br J Psiquiatría. diciembre de 2020; 217(6):667-678. doi: 10.1192/bjp.2020.128. PMID: 32716281.

2. Zhang, W., Xiao, D., Mao, Q. y otros. Papel de la neuroinflamación en el desarrollo de la neurodegeneración. Objetivo de Transducción de Sig Ther 8, 267 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01486-5.

3. Won E, Kim YK. Alteraciones cerebrales asociadas a la neuroinflamación como posibles biomarcadores neuronales en trastornos de ansiedad. Int J Mol Sci. 2020 7 de septiembre; 21(18):6546. doi: 10.3390/ijms21186546. PMID: 32906843; PMCID: PMC7555994.

4. Rijal S, Jang SH, Park SJ, Han SK. El litio potencia las actividades sinápticas gabaérgicas en las neuronas del área preóptica hipotalámica (hPOA). Int J Mol Sci. 9 de abril de 2021; 22(8):3908. doi: 10.3390/ijms22083908. PMID: 33918982; PMCID: PMC8069239.

5. Damri O, Agam G. Litio, inflamación y neuroinflamación con énfasis en el trastorno bipolar—Una revisión narrativa. Revista Internacional de Ciencias Moleculares. 2024; 25(24):13277. https://doi.org/10.3390/ijms252413277.

6. Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamina D, efectos en el desarrollo cerebral, función cerebral adulta y la relación entre niveles bajos de vitamina D y enfermedades neuropsiquiátricas. Neuroendocrinol frontal. enero de 2013; 34(1):47-64. doi: 10.1016/j.yfrne.2012.07.001. Epub 11 de julio de 2012. PMID: 22796576.

7. Palmer CM. La dieta cetogénica y los tratamientos metabólicos para trastornos neuropsiquiátricos. BJPsych Open. 9 de mayo de 2025; 11(3): e94. doi: 10.1192/bjo.2025.50. PMID: 40340986; PMCID: PMC12089804.

8. Gildengers AG, Ibrahim TS, Anderson SJ, et al. Litio a baja dosis para deterioro cognitivo leve: un ensayo clínico piloto aleatorizado. JAMA Neurol. Publicado online el 2 de marzo de 2026. doi:10.1001/jamaneurol.2026.0072