La inmunoterapia pasiva es una alternativa terapéutica para pacientes con COVID-19. Los anticuerpos policlonales equinos (EpAbs) podrían representar una fuente de anticuerpos neutralizantes escalables contra el SARS-CoV-2.
El laboratorio biotecnológico Inmunova ha dado a conocer en EClinicalMedicine, una publicación del Lancet Publishing Group, los resultados del estudio clínico de Fase 2/3 del suero hiperinmune antiSARS-CoV-2. Este proyecto fue uno de los seleccionados por la convocatoria “Ideas Proyecto COVID-19”, dentro de las acciones de la Unidad Coronavirus, integrada por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, CONICET y la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación.
Los investigadores observaron efectos positivos del suero equino, particularmente en los pacientes con enfermedad de curso severo.
El estudio “Fragmentos F(ab’)2 de anticuerpos policlonales equinos específicos contra RBD en pacientes con enfermedad COVID-19 moderada a severa es un ensayo clínico Fase 2/3 adaptativo, randomizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo.
El suero hiperinmune anti-SARS-CoV-2 (CoviFab®) es un medicamento biológico para tratar la enfermedad COVID-19 moderada a severa. Se trata de una inmunoterapia de anticuerpos policlonales equinos con capacidad neutralizante contra el nuevo coronavirus, basada en inmunización pasiva. Esto significa que al paciente se le administran anticuerpos contra el agente infeccioso para bloquearlo y evitar que se propague en el organismo.
Esta terapia demostró un adecuado perfil de seguridad en la población evaluada; los eventos adversos de especial interés fueron leves y no requirieron la interrupción de la infusión ni impidieron la administración de la segunda dosis. Demostró mejoría estadísticamente significativa en al menos 2 categorías de la escala ordinal de evaluación clínica de 8 puntos de la OMS a los 14 y 21 días; diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de mejora en al menos 2 categorías ordinales de la OMS o alta hospitalaria en el grupo tratado con el suero hiperinmune frente al placebo (14,2 versus 16,3 días, respectivamente) y cambios favorables en la escala ordinal de la OMS durante los 28 días de seguimiento. Esta escala establece categorías como la externación sin o con limitación en las actividades, hospitalización sin o con necesidad de oxígeno, soporte de asistencia respiratoria mecánica, entre otras.
Mostró una tendencia favorable, aunque no significativa estadísticamente, al beneficio clínico en los parámetros más importantes para medir la progresión de los pacientes: reducción en la mortalidad de 44 por ciento en los pacientes con COVID-19 severa, de la internación en terapia intensiva en 29 por ciento y el requerimiento de asistencia respiratoria mecánica en 33 por ciento, frente al placebo.
Los efectos positivos mencionados se observaron en la población bajo estudio, particularmente en los pacientes con enfermedad de curso severo. Todos ellos corresponden a objetivos secundarios del estudio.
En cuanto al objetivo primario del estudio, que fue la mejoría clínica en al menos dos categorías de la escala ordinal de evaluación clínica de 8 puntos de la OMS a los 28 días del ingreso al protocolo, se observó una tendencia positiva que no alcanzó valores estadísticos significativos. Sí se evidenció mejoría estadísticamente significativa en al menos dos categorías de dicha escala de la OMS a los 14 y 21 días, es decir, antes.
El estudio evaluó la seguridad y eficacia del suero hiperinmune anti SARS-CoV-2 en 241 pacientes adultos con enfermedad COVID-19 moderada a severa, confirmada por PCR, dentro de diez días del inicio de síntomas y que requerían hospitalización. Se desarrolló en 19 hospitales de AMBA, Neuquén y Tucumán, entre finales de julio y noviembre 2020.
El promedio de edad de los participantes fue 54 años, con mayor participación de hombres (65 por ciento varones y 35 por ciento mujeres), 61 por ciento tenían enfermedad moderada y 39 por ciento severa. Cada paciente enrolado voluntariamente fue asignado de manera aleatoria a uno de los brazos del estudio: suero hiperinmune anti-SARS-CoV-2 o placebo (solución salina) recibiendo en ambos casos una dosis al inicio y otra a las 48 horas por infusión intravenosa.
Resultados
Entre el 1 de agosto y el 26 de octubre de 2020, se inscribieron un total de 245 pacientes. Los pacientes inscritos fueron asignados para recibir dos dosis ciegas de INM005 (n = 118) o placebo (n = 123).
La mediana de edad fue 54 años, 65% eran hombres y 61% tenían enfermedad moderada al inicio del estudio. La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento del estudio fue de 6 días (rango intercuartílico de 5 a 8).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de estudio en el criterio de valoración principal (diferencia de riesgo [IC del 95%]: 5 • 28% [-3 • 95; 14 • 50]; p = 0 • 15).
La tasa de mejora en al menos dos categorías fue estadísticamente significativamente mayor para INM005 en los días 14 y 21 de seguimiento.
El tiempo hasta la mejoría en dos categorías ordinales o el alta hospitalaria fue de 14 • 2 (± 0 • 7) días en el grupo INM005 y de 16 • 3 (± 0 • 7) días en el grupo de placebo, cociente de riesgo 1 • 31 (IC del 95% 1 • 0 a 1 • 74).
Los análisis de subgrupos mostraron un efecto beneficioso de INM005 en pacientes graves y en aquellos con anticuerpos basales negativos.
La mortalidad global fue del 6 • 9% en el grupo INM005 y del 11 • 4% en el grupo placebo (diferencia de riesgo [IC 95%]: 0 • 57 [0 • 24 a 1 • 37]).
Los eventos adversos de especial interés fueron leves o moderados; no se informó anafilaxia.
Estos resultados del estudio clínico de Fase 2/3 del suero hiperinmune anti-SARS-CoV-2 habían sido presentados a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), que el 22 de diciembre 2020 autorizó el medicamento mediante un Registro Bajo Condiciones Especiales.
Dicha autorización, que se fundamenta en el cociente favorable beneficio/riesgo en función de la evidencia científica demostrada, aprobó su uso en situación de pandemia para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad COVID-19 moderada a severa, dentro de 10 días del inicio de los síntomas, con consentimiento informado y monitoreo de seguridad y eficacia para continuar recopilando datos durante un año.
Los anticuerpos policlonales equinos se obtienen utilizando como antígeno una proteína recombinante del virus, la cual se produce mediante biotecnología. El medicamento se logra a partir del procesamiento de los anticuerpos, generando fragmentos con alta pureza y buen perfil de seguridad.
Los anticuerpos policlonales tienen la ventaja de que reconocen y unen en varias regiones a la molécula clave del virus (el dominio RBD de la proteína Spike), bloqueando los sitios de interacción con su receptor humano. Como ventaja adicional, pueden producirse rápidamente a gran escala.
Los anticuerpos policlonales equinos se utilizan para elaborar medicamentos, atender emergencias médicas como el envenenamiento por mordedura de serpientes y alacranes, intoxicaciones por toxina tetánica, botulismo, contra el virus de la rabia y enfermedades infecciosas como la influenza aviar.
Los eventos adversos de especial interés fueron leves o moderados; no se informó anafilaxia.
A pesar de no haber alcanzado el criterio de valoración principal, los investigadores encontraron una mejoría clínica de los pacientes hospitalizados con neumonía por SARS-CoV-2, en particular aquellos con enfermedad grave.
Solo dos fármacos, la dexametasona y el remdesivir, han mostrado un impacto clínico positivo en el tratamiento de la enfermedad COVID-19 grave en ensayos clínicos aleatorizados. La inmunoterapia pasiva aparece como una estrategia atractiva y actualmente es un área de investigación activa.
La mejora de la respuesta inmune humoral utilizando plasma de convalecencia (PC) y un anticuerpo monoclonal contra el dominio de unión al receptor de SARS-CoV-2 (RBD) (bamlanivimab) no mostró ningún beneficio en pacientes hospitalizados con enfermedad COVID-19 en los ensayos clínicos aleatorizados. publicados.
Sin embargo, el plasma de convalecencia de alto título de anticuerpos fue efectivo en pacientes ancianos cuando se administró dentro de las 72 h del inicio de los síntomas, ya que fue el anticuerpo monoclonal mencionado en pacientes ambulatorios con riesgo de complicaciones.
Con el objetivo de mejorar el enfoque de inmunoterapia pasiva, se obtuvieron fragmentos F (ab ') 2 purificados de caballos inmunizados con el dominio RBD de la proteína de pico viral. Estos anticuerpos policlonales equinos (EpAbs) mostraron una alta actividad in vitro en los ensayos de neutralización viral del SARS-CoV-2.
Este es el primer ensayo en humanos que utiliza EpAbs (INM005). Se administraron dos dosis intravenosas (4 mg / kg) de INM005 o placebo al inicio del estudio y a las 48 horas a 243 pacientes con enfermedad COVID-19 moderada o grave (se excluyeron los que estaban críticamente enfermos). Aunque no hubo diferencias entre INM005 y placebo en la mejora de al menos 2 categorías en la escala de estado clínico ordinal o en el alta hospitalaria el día 28 (criterio de valoración principal), este análisis favoreció a los pacientes del grupo INM005 en los días 7 a 21.
La administración de INM005 se asoció con beneficios clínicos, especialmente en el subgrupo de pacientes con enfermedad grave por COVID-19, así como en aquellos con respuesta inmunitaria retardada medida por la ausencia de IgG anti-SARS-CoV-2 al inicio del estudio.
Los estudios futuros ayudarán a definir el papel final de este tratamiento en el contexto de la pandemia actual de COVID-19.
Referencia
Gustavo Lopardo, Waldo H. Belloso, Esteban Nannini, Mariana Colonna, Santiago Sanguineti, et al. Fuente: The Lancet E Clinical Medicine DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100843 RBD-specific polyclonal F(ab')2 fragments of equine antibodies in patients with moderate to severe COVID-19 disease: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 2/3 clinical trial