Inhibidor de SGLT2 mejora la supervivencia en la enfermedad renal diabética

En un estudio de emulación de un gran ensayo objetivo que añade datos del mundo real a resultados de supervivencia inconsistentes de ensayos clínicos previos, se ha demostrado que los inhibidores de SGLT2 mostraron beneficios significativamente mejorados en la mortalidad en comparación con los inhibidores de DPP-4 en pacientes con enfermedad renal diabética (DKD).

En una investigación publicada en Diabetes, Obesity and Metabolism, los autores señalan que estos hallazgos refuerzan y amplían la evidencia previa de ensayos controlados aleatorizados (ECA) que demuestran protección cardiovascular y renal al mostrar que los inhibidores de SGLT2 pueden conferir un beneficio significativo de supervivencia en una población más amplia y mayor, subrepresentada en ensayos clínicos.

La DKD se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad en comparación con la enfermedad renal crónica (ERC) o la diabetes en solitario, con un riesgo notablemente mayor, especialmente de mortalidad, entre adultos mayores.

Aunque los ECA grandes mencionados han demostrado beneficios de los inhibidores SGLT2 en diversos resultados renales en DKD, sus efectos sobre la mortalidad por todas las causas han sido menos consistentes. Por ejemplo, el ensayo DAPA-ERC, que incluyó pacientes con albuminuria significativa, sugirió posibles beneficios de supervivencia en pacientes con ERC, tanto con diabetes como sin ella. En contraste, los estudios EMPA-KIDNEY y SCORED, que incluían pacientes con albuminuria menos grave o sin albuminuria, no mostraron reducciones significativas en la mortalidad.

Los autores del estudio señalaron que, en la práctica clínica rutinaria, los adultos mayores con DK tienen perfiles clínicos más heterogéneos, incluyendo niveles más bajos de albuminuria o una edad más alta que los participantes típicos del ECA, por tanto, es crucial entender si, y en qué subgrupos, los inhibidores de SGLT2 confieren beneficios de supervivencia en esta población más amplia lo cual es crucial para informar la toma de decisiones clínicas en el mundo real.

Para investigar los efectos en una población real, el autor principal Hidehiro Kaneko, MD, del Departamento de Medicina Cardiovascular de la Universidad de Tokio, Japón, y sus colegas utilizaron el enfoque de emulación de ensayos objetivo.

Bajo el protocolo, se emuló un ECA hipotético utilizando datos observacionales del mundo real en 5371 adultos de 65 años o más con DKD inscritos en una base de datos nacional de reclamaciones y chequeos de salud en Japón.

Los participantes, que tenían una edad media de 71 años y eran un 35,5% mujeres, iniciaron un inhibidor de SGLT2 (n = 1464) o un inhibidor de DPP-4 (n = 3907) entre enero de 2016 y agosto de 2023 y disponían de datos sobre revisiones médicas y mortalidad.

De ellos, el 83,4% presentaba hipertensión y el 83,2% dislipidemia. Se prescribieron inhibidores del sistema renina-angiotensina al 53,8% y estatinas al 50,0% de los participantes.

Las que recibieron inhibidores de SGLT-2 tenían menos probabilidades de ser mujeres (30,8% frente a 37,3%), tenían una inscripción más reciente que las que tomaban inhibidores de DPP-4 y un IMC ligeramente más alto que el grupo de inhibidores de DPP-4 (25,9 frente a 24,6).

Sin embargo, tras ajustar por factores multivariantes en la ponderación de la puntuación de propensión a solapamiento, los grupos estaban bien equilibrados al inicio.

Con un seguimiento mediano de 2,23 años, hubo 437 muertes en el grupo en total.

El uso de inhibidores SGLT2 se asoció con una tasa significativamente menor de mortalidad por todas las causas que el uso de inhibidores de DPP-4 (razón de riesgo [HR], 0,51), con resultados consistentes en un análisis por protocolo (HR, 0,50), "subrayando la robustez de este hallazgo".

El beneficio en la supervivencia fue más fuerte en aquellos menores de 80 años, con el efecto debilitándose en fuerza con el avance de la edad, y en individuos con un IMC de al menos 22 (rango normal) o superior, independientemente de las comorbilidades (Índice de Comorbilidad de Charlson).

La variación relacionada con la edad puede reflejar riesgos contrapuestos de muerte no cardiovascular, fragilidad relacionada con la edad o tolerabilidad diferencial de fármacos en los adultos más viejos. Sin embargo, los hallazgos abordan de forma importante las preocupaciones sobre el tratamiento de la DKD en adultos mayores, incluyendo cuestiones de fragilidad, polifarmacia y esperanza de vida limitada. Nuestros resultados proporcionan pruebas tranquilizadoras de que, incluso en esta población vulnerable, los inhibidores de SGLT2 pueden ofrecer una reducción significativa de la mortalidad.

En un estudio reciente, João Pedro Ferreira, MD, PhD, profesor de la Unidad de Investigación y Desarrollo Cardiovascular – Unic@RISE, Departamento de Cirugía y Fisiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Oporto, Oporto, Portugal y sus colegas, evaluaron los efectos de los inhibidores SGLT2 a través de los niveles de albuminuria mediante un análisis conjunto de ECA en el espectro de 26.750 pacientes con diferentes riesgos cardiovasculares, renales y metabólicos. Encontraron que, en comparación con placebo, el tratamiento con inhibidores SGLT2 se asociaba consistentemente con un riesgo reducido de eventos renales y cardiovasculares en todo el espectro de la albuminuria, sin evidencia de atenuación de beneficios, incluso entre pacientes con niveles de albuminuria considerados normales (< 30 mg/g), e independientes de la tasa estimada de filtración glomerular.

Aunque los estudios en su análisis compararon los inhibidores de SGLT2 con un placebo, los nuevos hallazgos que muestran el beneficio en mortalidad en comparación con los inhibidores de DPP-4 no sorprendieron, dijo Ferreira.

Los inhibidores de SGLT2 tienen efectos beneficiosos mucho más allá del control de la glucosa, y son superiores a los inhibidores de DPP-4 en términos de beneficios cardiovasculares y renales. Las terapias basadas en incretinas (como los inhibidores de DPPR) son muy diferentes de los inhibidores SGLT2, y sus efectos beneficiosos parecen ser independientes y complementarios, así, estos agentes pueden combinarse en pacientes seleccionados de alto riesgo.

La Dra. Susanne B. Nicholas, MD, PhD, profesora de medicina, especialista en hipertensión y jefa académica interina de nefrología en la Facultad de Medicina David Geffen de la Universidad de California, Los Ángeles, coincidió en que el estudio ofrecía importantes perspectivas. Aborda una importante laguna en la comprensión de los inhibidores SGLT2 sobre el beneficio de supervivencia en DKD en adultos mayores (edad mediana, 71 años), que es un subgrupo que no se ha incluido rutinariamente en ensayos aleatorizados y controlados con placebo de gran escala cardiovascular.

La importancia del estudio radica en que la prevalencia de DKD supera el 45% en personas mayores de 65 años, pero este grupo de edad no se ha incluido rutinariamente en grandes ensayos cardiovasculares.

Cabe destacar que el diseño de emulación de objetivos del estudio "supera a un diseño observacional convencional que hace que las suposiciones causales sean más explícitas y fiables", explicó. "Sin embargo, el diseño no reemplaza ni refleja completamente un ensayo controlado aleatorizado."