LDL por debajo de 40 mg/dL se asocia a un 25% menos de riesgo de ictus

El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es un factor de riesgo bien establecido para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Sin embargo, aún se desconoce el nivel óptimo de LDL-C que debe alcanzarse en términos de eficacia y seguridad a largo plazo.

Reducir el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por debajo de 40 mg/dL —muy por debajo de los objetivos actuales de las directrices postictus— redujo los eventos cardiovasculares mayores sin aumentar el riesgo de ictus hemorrágico en pacientes con ictus isquémico previo.

El estudio FOURIER,¹ aleatorizó 27 564 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica en fase estable a recibir evolocumab frente a placebo, con una mediana de seguimiento de 2,2 años. 

Posteriormente, en la extensión abierta (FOURIER-OLE),² 6 635 de estos pacientes recibieron evolocumab independientemente de la asignación inicial de tratamiento del ensayo principal, extendiendo ese seguimiento durante una mediana de 5 años. 

En este análisis preespecificado se ha estudiado la relación entre los niveles de cLDL (siendo ésta la media de los 2 primeros niveles de LDL-C medidos) en FOURIER-OLE (disponible en 6559 pacientes) y la incidencia de eventos cardiovasculares y de seguridad.

Los resultados del estudio FOURIER, que incluyó a más de 5000 pacientes, mostraron que las personas con niveles de LDL < 40 mg/dL tenían una tasa 31% menor de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) —incluyendo ictus, muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable y revascularización coronaria— que los pacientes con niveles de LDL ≥ 70 mg/dL. Quienes tenían niveles de LDL < 40 mg/dL también experimentaron una reducción del 27% en todos los ictus y un 25% en los ictus isquémicos posteriores.

La incidencia del punto final compuesto y los resultados individuales de todos los ictus e ictus isquémicos también disminuyeron de forma gradual a medida que los niveles de LDL disminuyeron.

Además, no hubo asociación entre la ocurrencia de ictus hemorrágico y niveles bajos de LDL, en contraste con lo que han sugerido algunos estudios previos.

Robert P. Giugliano, MD, del Grupo de Estudio TIMI en el Brigham and Women's Hospital y profesor en la Facultad de Medicina de Harvard, ambos en Boston, investigador principal, señala que el principal hallazgo es que cuanto menor es el LDL alcanzado en esta población, mejor será el resultado cardiovascular; no parecía haber un piso que lo dijera, y no importa el nivel de LDL que lograran los pacientes, realmente no hubo diferencia en los criterios de seguridad.

Giugliano cree que los resultados podrían cambiar la práctica. "Ya estoy defendiendo a mis pacientes con ictus isquémico que intentemos bajar el LDL lo más posible, si es posible".

Los hallazgos se presentaron el 8 de noviembre en las Sesiones Científicas 2025 de la American Heart Association (AHA) y se publicaron en línea el 3 de noviembre en Circulation.

Aunque los pacientes con antecedentes de ictus isquémico tienen un mayor riesgo de recurrencia y otros MACE, continúa el debate sobre los beneficios y posibles preocupaciones de seguridad de una reducción intensiva del LDL y cuán bajo es demasiado bajo.

Hace 7 años la AHA, el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y otras 10 organizaciones publicaron un documento orientativo sobre el manejo del colesterol en sangre. Las directrices AHA/ACC/multi-sociedad de 2018 discutían un umbral de LDL de 70 mg/dL en individuos de alto riesgo.

Las directrices publicadas en 2019 por la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis sugerían un LDL de < 55 mg/dL en pacientes de muy alto riesgo, definidos como aquellos con enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ECCV). El ESC publicó una guía actualizada en agosto de este año.³

Aunque algunos estudios anteriores —incluidos ciertos ensayos con estatinas y un análisis de 2019 en pacientes sin ictus o infarto previo— han relacionado niveles muy bajos de LDL con un mayor riesgo de ictus hemorrágico, otras investigaciones han indicado que la reducción intensiva del LDL puede ser segura, al menos en poblaciones específicas de pacientes.

Los investigadores actuales pretendían evaluar los efectos de la reducción intensiva del LDL, específicamente en pacientes con antecedentes de ictus isquémico, excluyendo aquellos que habían sufrido un ictus en los 30 días previos.

El ensayo clínico multinacional randomizado original de FOURIER incorporó a más de 27.000 pacientes con ECCV estable para comparar el inhibidor de PCSK9 evolocumab con placebo, con resultados iniciales publicados en 2017. FOURIER-OLE fue una extensión abierta del estudio original.

Para el análisis actual, los investigadores analizaron datos de 5291 participantes de FOURIER y FOURIER-OLE (edad media, 65 años; 66% hombres) con un ictus isquémico previo durante una media de 7-8 años. El objetivo principal fue el compuesto de las cinco condiciones MACE.

Al final del seguimiento, el 40,1% de los participantes alcanzó LDL de ≥ 70 mg/dL — mientras que el 9,6% alcanzó entre 55 y < 70 mg/dL, el 11,1% alcanzó entre 40 y < 55 mg/dL, el 26,6% alcanzó entre 20 y < 40 mg/dL y el 12,6% alcanzó < 20 mg/dL.

Los niveles bajos de LDL a < 40 mg/dL tuvieron una "relación monótona" con tasas de incidencia anualizadas ajustadas más bajas del punto final primario compuesto (P para tendencia < 0,001) y de todos los ictus e ictus isquémicos recurrentes (P para tendencia = 0,002 en ambos).

Las razones ajustadas de la tasa de incidencia para el punto final primario compuesto, todo el ictus y ictus isquémico en quienes tenían niveles de LDL < 40 mg/dL frente a aquellos con niveles ≥ 70 mg/dL fueron de 0,69, 0,73 y 0,75, respectivamente.

Los investigadores señalaron que los ictus hemorrágicos "eran poco frecuentes y no relacionados" con el nivel de LDL alcanzado (P de tendencia = 0,85). Estos hallazgos apoyan la idea de que puede justificarse una reducción más intensiva del [LDL] en pacientes con ictus isquémico previo, añadiendo que un nivel inferior a 40 mg/dL podría representar "un objetivo razonable."

Los investigadores señalaron que ahora se necesitan más ensayos controlados aleatorizados para determinar de forma definitiva los objetivos óptimos de LDL en esta población de pacientes.

Comentando sobre el estudio, Laurence Sperling, MD, profesor Katz de cardiología preventiva en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y fundador del Centro de Prevención de Enfermedades Cardíacas de Emory en Atlanta, afirmó que los hallazgos son especialmente importantes dadas las preguntas y preocupaciones persistentes sobre este tema tanto en la comunidad médica como en la de pacientes. Este fue un estudio bien diseñado con la población adecuada para examinar estas cuestiones. Y creo que es fuerte en ambos aspectos. Al demostrar que un [LDL] bajo es mejor para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en individuos de alto riesgo y que un menor parece ser seguro".

Añadió que el ensayo tenía una "mayor solidez de evidencia" que algunos estudios observacionales o epidemiológicos previos que sugerían un mayor riesgo de eventos adversos. "Aunque no podemos usar un solo estudio para ser definitivos", esto sigue a varios ensayos recientes que no han mostrado señales de aumento del riesgo de ictus hemorrágico, añadió.

Sperling, que no participó en la investigación, formó parte del comité de redacción de la Guía AHA/ACC/Multi-Organization 2018 sobre el manejo del colesterol en sangre.

Referencias

1. Marc S. Sabatine , MD, MPH , Robert P. Giugliano , MD , Anthony C. Keech , MD , Narimon Honarpour , MD, Ph.D. , Stephen D. Wiviott , MD , Sabina A. Murphy , MPH , Julia F. Kuder , MA, et al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017; 376 (18): 1713 – 1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664.

2. Prakriti Gaba , MD , Michelle L. O'Donoghue , MD, MPH, Jeong-Gun Park , PhD , Stephen D. Wiviott , MD, Dan Atar , MD , Julia F. Kuder , MA, KyungAh Im , PhD, Marc S. Sabatine , MD, MPH, et al. Asociación entre los niveles alcanzados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y los resultados cardiovasculares y de seguridad a largo plazo: un análisis del estudio FOURIER-OLE. Circulación 2023; 147 (16). https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063399

3. Directrices ESC 2025 para la "Actualización Enfocada de las dislipidemias de 2019", European Heart Journal, 2025, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190