Fármaco para pacientes con hipertrigliceridemia severa

Al añadirse a la terapia estándar para reducir lípidos, el olezarsen, un fármaco aprobado en 2024 para pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar, redujo significativamente los triglicéridos y redujo el riesgo de pancreatitis en un 85% en pacientes no seleccionados con hipertrigliceridemia grave.

Según Nicholas A. Marston, MD, MPH, cardiólogo especializado en hipercolesterolemia familiar y vinculado al Brigham and Women's Hospital de Boston, en dos ensayos de fase 3, las reducciones en los niveles de triglicéridos, que alcanzaron el 72% en la dosis más alta de olezarsen, se acompañaron de reducciones en apolipoproteínas C-III, colesterol remanente y colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (HDL). Todos los cambios se mantuvieron hasta después de12 meses de tratamiento

Marston, investigador principal de los estudios, presentó los resultados de los ensayos de fase 3 CORE-TIMI 72a y CORE TIMI 72b, diseñados idénticos, en una conferencia de última hora en las Sesiones Científicas de la American Heart Association (AHA) 2025. Los datos también se publicaron en The New England Journal of Medicine.

La hipertrigliceridemia severa, que se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, infarto de miocardio e ictus, así como pancreatitis aguda, es notoriamente difícil de tratar con las terapias o la dieta actuales. Independientes o juntos, la eficacia es limitada, según Marston. En los ensayos de fase 3, más del 85% de los pacientes con cualquiera de las dos dosis del estudio —80 mg o 50 mg— de olezarsen alcanzaron niveles de triglicéridos por debajo de 500 mg/dL a los 12 meses y hasta el 54% tenían niveles inferiores a 150 mg/dL

A pesar de su indicación actual para el síndrome de quilomicronemia familiar, concedida en base al ensayo de fase 3 BALANCE, el olezarsen no había sido previamente analizado específicamente para el tratamiento de hipertrigliceridemia grave fuera de esta indicación.

Los 617 pacientes reclutados para el ensayo CORE-TIMI 72a y los 444 reclutados para el ensayo CORE-TIMI 72b presentaron un nivel de triglicéridos en ayunas de al menos 500 mg/dL en dos ocasiones mientras recibían estatinas. Los investigadores excluyeron a quienes padecían síndrome de quilomicronemia familiar.

Los pacientes inscritos en estos ensayos internacionales y multicéntricos fueron aleatorizados de 1:1 a 50 mg u 80 mg de olezarsen y luego reasignados de forma 2:1 a terapia activa o placebo. El resultado principal fue el porcentaje de cambio en los niveles de triglicéridos en ayunas a los 6 meses.

Los desenlaces secundarios incluyeron cambios en otros lípidos a los 6 y 12 meses, niveles de triglicéridos por debajo de ciertos umbrales y tasas de eventos de pancreatitis aguda.

En el ensayo CORE-TIMI 72a, las reducciones en los niveles de triglicéridos a los 6 meses en relación con el placebo fueron de 62,9 y 72,2 puntos porcentuales para las dosis de 50 mg y 80 mg, respectivamente. En CORE-TIMI 72b, estas reducciones fueron de 49,2 y 54,5 puntos porcentuales, respectivamente. Las diferencias en ambos ensayos fueron estadísticamente significativas (P < 0,001 para todos).

Los resultados mostraron mayores reducciones en apolipoproteína C-III, colesterol remanente y colesterol no HDL con ambas dosis de olezarsen en comparación con placebo en los dos ensayos, todos ellos estadísticamente significativos (P < 0,0001 en todos).

Cuando se combinaron los datos de ambos ensayos, los siete episodios de pancreatitis aguda que ocurrieron en cinco de los 705 pacientes asignados aleatoriamente a olezarsen se tradujeron en una incidencia observada de 1,01 por cada 100 pacientes-año. Los 22 eventos que ocurrieron en 17 de los 356 pacientes del grupo placebo se tradujeron en una tasa de incidencia observada de 6,23 eventos por cada 100 pacientes-año.

Estas diferencias produjeron una razón de tasas de pancreatitis aguda para olezarsen en comparación con placebo de 0,15, lo que representa una reducción del 85% del riesgo (P < 0,001), El número necesario para tratar en un periodo de un año para evitar un evento agudo de pancreatitis fue de 20. Señaló que 25 de los 29 casos de pancreatitis aguda ocurrieron en pacientes con un nivel basal de triglicéridos de al menos 880 mg/dL y antecedentes de pancreatitis.

Ambas dosis de olezarsen fueron razonablemente bien toleradas. La proporción total de olezarsen de dosis baja y alta en comparación con los grupos placebo fue comparable para cualquier evento adverso (75% y 76% frente al 75%). La tasa de eventos adversos graves fue numéricamente menor en los grupos olezarsen (9% y 11% frente al 14%). La tasa de interrupciones debido a un evento adverso fue numéricamente mayor en los grupos de olezarsen de dosis baja y alta (3% y 4% frente a 2%), pero este hallazgo no alcanzó la significación estadística (P = 0,09).

En un subestudio de 252 pacientes de los ensayos CORE-TIMI 72a y 72b, los investigadores realizaron una resonancia hepática al inicio y de nuevo a los 12 meses. Al inicio, la fracción mediana de grasa hepática era del 13,9%. A los 12 meses, aumentó 0,14 puntos porcentuales en el grupo placebo, 2,28 puntos porcentuales en el grupo de dosis de olezarsen de 50 mg y 4,18 puntos porcentuales en el grupo de dosis de 80 mg (P < 0,001 para olezarsen frente a placebo). Las elevaciones en enzimas hepáticas al menos tres veces por encima del límite superior de lo normal también fueron más frecuentes en grupos de olezarsen de dosis bajas y altas que en el grupo placebo (2,6% y 6,9% frente a 2,0%; P = 0,003). Marston calificó la relevancia clínica de estos cambios hepáticos como "poco clara".

Los investigadores también observaron un aumento de HbA1c con ambas dosis de olezarsen en pacientes con diabetes.

Catherine Benziger, MD, directora de investigación en Essentia Health Heart and Vascular Center en Duluth, Minnesota, señaló que, para los cardiólogos, contar con un agente capaz de reducir drásticamente los niveles de triglicéridos en la hipertrigliceridemia es potencialmente importante. Aunque los triglicéridos elevados no son la prioridad número uno para la mayoría de los cardiólogos, Benzinger afirmó que esto se debe en gran parte a que las terapias han tenido una eficacia limitada, lo que dificulta mostrar una mejora en los resultados cardiovasculares.

Sin embargo, Benziger, que es profesor adjunto en la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota y forma parte del Consejo de Prevención de Enfermedades Cardiovasculares del American College of Cardiology, señaló que la participación de los triglicéridos en el riesgo cardiovascular residual tras el control del colesterol lipoproteico de baja densidad está bien establecida. "Con terapias eficaces, creo que más cardiólogos podrán empezar a pensar en el control de la hipertrigliceridemia", afirmó.

Ahora se necesitan ensayos de resultados cardiovasculares para confirmar un beneficio, pero Benziger dijo que está dispuesta a considerar fármacos como el olezarsen cuando se les deriva a pacientes con hipertrigliceridemia muy grave, incluso en ausencia de ensayos de eventos cardiovasculares.

En última instancia, "este fármaco va a cambiar las reglas del juego para los pacientes con hipertrigliceridemia severa", afirmó.

Puede que los cardiólogos no estén tan centrados en esta anomalía lipídica, pero a los pacientes realmente les importa. Aunque esta preocupación se concentra en pacientes que desean evitar episodios agudos de pancreatitis, Benziger señaló que una hipertrigliceridemia muy grave, como la de pacientes inscritos en CORE-TIMI 72a y 72b, sí incomoda a los cardiólogos clínicos.

Robert Rosenson, MD, director del Programa de Metabolismo y Lípidos en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai en Nueva York, advirtió que no se puede decir mucho sobre el olezarsen para gestionar el riesgo cardiovascular basándose en los datos CORE-TIMI 72a y 72b, aunque se acepte un tratamiento para la hipertrigliceridemia grave. Al evaluar estos resultados, expresó preocupación por el aumento de la grasa hepática y la señal de empeoramiento del estado glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Creo que es necesario controlar la diabetes antes de empezar a dar este medicamento, dijo Rosenson, quien fue comentarista durante los ensayos. Sin embargo, coincidió en que los hallazgos son clínicamente significativos, especialmente en este momento para pacientes con hipertrigliceridemia grave que tienen o están en riesgo de eventos de pancreatitis aguda.