El sistema inmunológico puede evitar que quememos grasa

El tejido adiposo mantiene la homeostasis energética almacenando lípidos durante el excedente de nutrientes y liberándolos mediante lipólisis en momentos de demanda energética. Aunque la lipólisis es esencial para la adaptación metabólica a corto plazo, el estrés metabólico prolongado requiere cambios adaptativos que preservan las reservas de energía.

Los mismos glóbulos blancos que se apresuran a combatir las infecciones parecen tener un segundo trabajo: evitar que el cuerpo queme demasiada grasa.

Ese es el hallazgo de un nuevo estudio publicado en Nature,¹ que revela una asociación inesperada entre el sistema inmunológico y el tejido adiposo, que ayudó a nuestros antepasados a sobrevivir a la hambruna pero que ahora puede estar trabajando contra nosotros en una era de abundancia.

Investigadores de la Facultad de Medicina de UC San Diego se propusieron comprender cómo el cuerpo previene la pérdida excesiva de grasa durante períodos de estrés, como la exposición al frío o el ayuno. Sabían que las células inmunitarias cambian en respuesta a comer en exceso y obesidad pero se preguntó qué sucede al otro lado de la ecuación.

Utilizaron un fármaco para activar farmacológicamente la misma vía que desencadenaría la exposición al frío en ratones. “Básicamente intentamos imitar el efecto del frío activando las células grasas con un agonista del receptor beta-adrenérgico que imita el sistema de activación simpática que se ve en el frío y también, hasta cierto punto, en la inanición, dijo Alan Saltiel, PhD, profesor de farmacología en la Facultad de Medicina de UC San Diego y autor correspondiente del estudio.

A las pocas horas de la señal de estrés, las células inmunes de los neutrófilos — típicamente asociadas con bacterias de combate —, inundaron la grasa visceral, la grasa que rodea los órganos vitales. Una vez allí, los neutrófilos liberaron interleucina-1-beta (IL-1-beta), una molécula de señalización que les dice a las células grasas que ralenticen la lipólisis, el proceso de descomponer la grasa almacenada para liberar energía. Nos sorprendió mucho ver que los neutrófilos subían tan rápido y en gran medida, especialmente en la grasa visceral, dijo Saltiel.

Fue un poco sorprendente, dijo Claudio Villanueva, PhD, profesor de biología y fisiología integrativa en UCLA, quien no participó en el estudio. Parecía que el reclutamiento de neutrófilos dependía de la lipólisis, el mismo proceso por el que llegaban los neutrófilos para disminuir su velocidad.

Desde un punto de vista evolutivo, este mecanismo de frenado tiene sentido. Cuando nuestros antepasados enfrentaron un frío prolongado o escasez de alimentos, quemar las reservas de grasa demasiado rápido podría ser fatal. El cuerpo necesitaba una manera de seguir su ritmo.

Nuestros cuerpos están realmente diseñados para sobrevivir, dijo Saltiel. Cosas como el frío y el hambre, para eso estamos preparados. Nuestros cuerpos todavía tienen la misma sensación de que hay una hambruna a la vuelta de la esquina. Estamos diseñados para ser realmente eficientes en el almacenamiento de energía, y esta es una de las formas en que lo hacemos.

Los hallazgos pueden ayudar a explicar por qué perder peso es tan difícil para las personas con obesidad y por qué la disfunción metabólica tiende a agravarse con el tiempo.

Villanueva señaló que, en la obesidad, la lipólisis inicial ya está algo elevada, con ácidos grasos libres circulando a niveles superiores a lo normal. Entonces, tal vez en ese contexto, también impulse el reclutamiento de estos neutrófilos Luego esos neutrófilos entran en el tejido adiposo y liberan citocinas que pueden impactar señalización de insulina  y potencialmente podría contribuir a resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

Esto podría crear un circuito de retroalimentación problemático. La insulina normalmente suprime la lipólisis después de comer cuando el cuerpo tiene combustible fresco y no necesita aprovechar las reservas de grasa. Pero cuando las células se vuelven resistentes a la insulina, ese freno se debilita, lo que lleva a una liberación crónicamente elevada de ácidos grasos, un mayor reclutamiento de neutrófilos y más inflamación.

Saltiel señaló que los individuos responden de manera diferente a estos procesos. Sabemos que existe heterogeneidad entre las personas en la respuesta inmune a la obesidad, y probablemente también al frío. Algunas personas son más susceptibles a él que otras.

El descubrimiento abre la puerta a posibles nuevos tratamientos. Lo importante que descubrimos aquí es que esta enzima en los neutrófilos produce la citocina interleucina-1-beta, dijo Saltiel. Creemos que la IL-1-beta es un factor clave en la célula grasa para indicarle que ralentice la lipólisis, que ralentice la quema de energía. Entonces, este podría ser un objetivo farmacológico.

Varios componentes de la vía podrían ser atacados, incluido el complejo inflamasoma y la caspasa-1, una enzima que ayuda a producir IL-1-beta. Esas moléculas están siendo atacadas por muchas empresas ahora, incluso en la obesidad y otras enfermedades inflamatorias.

La posibilidad más relevante, sería combinar dicho inhibidor con fármacos supresores del apetito como los agonistas del GLP-1. La idea de combinar un fármaco anoréxico con un fármaco que aumente el gasto energético, estas son las dos cosas que equilibran la obesidad, ¿no? Entrada y salida de energía.

Sin embargo, bloquear la vía por completo podría conllevar riesgos porque la IL-1-beta desempeña funciones importantes en la defensa inmune. Podría preocuparse por una mayor susceptibilidad a las infecciones si bloquea completamente la vía, reconoció Saltiel. Pero la idea es simplemente bajarlo un poco. Esa es la ventaja de usar inhibidores enzimáticos.  Tienes cierto control y puedes valorar la cantidad de inhibición que deseas.

Villanueva advirtió que simplemente suprimir la inflamación puede no ser una solución milagrosa para las enfermedades metabólicas. Los inhibidores de la inflamación realmente no parecen funcionar de manera sólida para tratar enfermedades metabólicas. Probablemente sea más complicado que simplemente suprimir la inflamación. Parte de esa complejidad implica la naturaleza dual del propio tejido adiposo. Villanueva señaló que tener muy poca grasa es tan peligrosa como tener demasiada. Hay personas que no tienen tejido adiposo, que son lipodistróficas y tienen una enfermedad metabólica grave.

El sistema de frenado de neutrófilos también cumple una función protectora: prevenir la lipólisis descontrolada que podría inundar el torrente sanguíneo con ácidos grasos y abrumar el hígado. Cuando tienes lipólisis absoluta, eso esencialmente impulsará más triglicéridos y más lípidos en el hígado, dijo Villanueva. El hígado básicamente comienza a volverse esteatótico acumula triglicéridos. Quieres suprimir esa respuesta con el tiempo.

Saltiel dijo que su equipo ahora está trabajando para comprender las vías de señalización con mayor detalle. Los neutrófilos migran al tejido adiposo y luego, cuando están allí, se activan aún más in situ. Realmente no entendemos ¿cómo se activan y cómo se ve esa activación?

Los investigadores también quieren explorar si hay circuitos de retroalimentación adicionales en juego. “Siempre hay un bucle en biología, un bucle de retroalimentación y un bucle de retroalimentación, dijo Saltiel. “Estamos tratando de entender qué más podría estar pasando.”

Por ahora, el estudio ofrece una nueva lente a través de la cual ver la frustrante biología de la pérdida de peso: Resulta que el sistema inmunológico no sólo puede estar protegiéndonos de los patógenos. También podría proteger nuestras reservas de grasa lo queramos o no.

Referencia

1. Son, S., Xu, C., Fu, H. et al. Los neutrófilos preservan el almacenamiento de energía en adipocitos activados simpáticamente. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09839-6