Enrique Teran, MD, PhD
Docente e investigador en farmacología. Colegio de Ciencias de la Salud, Universidad San Francisco de Quito. Miembro de la Academia Ecuatoriana de Medicina y de la Academia de Ciencias del Ecuador.
Cuando el virus de la viruela azotaba a Europa, en el año 1796, Edward Jenner, un médico rural en Inglaterra, observó que las mujeres que ordeñaban a las vacas, por su contacto con las mismas, en algunos casos se contagiaban de viruela bovina, lo cual a la larga evitaba que se contagiaran de viruela común. Posteriormente, Jenner hizo algo inaudito, tomó una muestra de la mano de la granjera Sarah Nelmes e inyectó el fluido en el brazo de James Phipps, un niño de 8 años, quien desarrolló síntomas de viruela bovina. Sin embargo, cuarenta y ocho días después de que James Phipps se hubiera recuperado completamente, el doctor Jenner le inyectó al niño viruela humana, ¡pero esta vez no mostró ningún síntoma o signo de enfermedad!
Casi un siglo después, el 5 de mayo de 1880, el químico francés Louis Pasteur llevó a cabo un audaz y brillante experimento público para demostrar su teoría: en la granja de Pouilly-le-Fort, cerca de París, inyectó a 24 carneros, 1 chivo y 6 vacas con 58 gotas de un cultivo atenuado de Bacillus anthracis (bacteria causante de ántrax). El 17 de mayo, estos mismos animales fueron inoculados nuevamente con la misma cantidad de un cultivo menos atenuado. El 31 de mayo se inyectaron con cultivos muy virulentos, todos los animales ya inoculados, y además a 24 carneros, 1 chivo y 4 vacas no inoculadas previamente, que sirvieron como grupo control a la prueba. El 2 de junio, frente a una selecta y nutrida concurrencia se mostró que todos los carneros inoculados estaban bien, pero de los no vacunados, 21 habían muerto antes, 2 más murieron durante la exhibición y el último al caer de la tarde de ese día. De las vacas, las 6 vacunadas se encontraban bien, mientras que las 4 no vacunadas mostraban todos los síntomas de la enfermedad y una intensa reacción febril. A partir de entonces, y como un homenaje al trabajo de Jenner, su predecesor, Pasteur introdujo el término “vacuna” que proviene de la palabra latina vacca, quien había sido pionero en inocular el virus de la viruela de la vaca.
Desde entonces, se acepta que una vacuna es una preparación destinada a estimular el sistema inmunológico para a reconocer al agente como una amenaza, destruirlo y guardar un registro de este, mediante la producción de anticuerpos. Las vacunas se usan con carácter profiláctico, es decir, para prevenir o aminorar los efectos de una futura infección por algún patógeno natural o "salvaje". Usualmente una vacuna contiene un agente que se asemeja a un microorganismo causante de la enfermedad, se hace a partir de formas debilitadas o muertas del microbio, sus toxinas o una de sus proteínas de superficie.
Sin embargo, los tiempos han cambiado y ahora, al igual que los fármacos, las vacunas deben someterse a un meticuloso proceso de desarrollo, que involucra una fase preclínica (en laboratorio y en animales de experimentación) y posteriormente una fase clínica, secuencial, en seres humanos, que comprende la fase I (toxicidad), fase II (respuesta inmunológica), fase III (eficacia y seguridad) y fase IV (seguridad a largo plazo, post comercialización).
Es por esa razón que el desarrollo de las vacunas que actualmente disponemos ha llevado una considerable cantidad de tiempo, independientemente del desarrollo tecnológico con el que se ha tenido a disposición. Así, por ejemplo, el desarrollo de la vacuna contra la poliomielitis tomo 7 años (1948-55), mientras que para obtener una vacuna contra el sarampión se requirió cerca de 9 años (1954-63). Claro que han existido también ejemplos extremos, como por ejemplo la vacuna contra la varicela que requirió casi 34 años (1954-88) en contraste a la vacuna contra la parotiditis que fue desarrollada tan solo en 4 años (1963-7). Sin embargo, una de las más recientes, la vacuna contra el virus del papiloma humano requirió 15 años (1991-2006).
Sin lugar a duda, la administración de una vacuna es el método más eficaz de prevenir las enfermedades infecciosas, y de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualmente están disponibles vacunas para prevenir o contribuir a la prevención y control de veinticinco infecciones.
En el caso particular de la COVID-19, producida por el SARS-CoV-2, descrito por primera vez en diciembre del 2019 en Wuhan, China y que rápidamente se fue diseminando por todo el planeta, hasta en que, en marzo del 2020, la OMS decidió declarar la pandemia mundial. Si bien la letalidad de la COVID-19 no es alta, su trasmisibilidad si lo es, y aunque la basta mayoría de los sujetos contaminados por el virus (80%), van a tener una evolución favorable y resolución espontanea, el restante 20% requiere hospitalización y en algunos casos inclusive soporte ventilatorio o cuidados intensivos. Es debido a este grupo, que las facilidades hospitalarias han colapsado y por ende que la mortalidad se incrementa. Por estos motivos, se implementaron a nivel mundial estrategias de aislamiento domiciliario, para tratar de reducir la trasmisibilidad, sin embargo, no existe cuestionamiento alguno sobre la necesidad de contar con una estrategia vacunal que permita generar inmunidad “de rebaño” y por ende su control.
Evolución del desarrollo de vacunas contra la COVID-19
Desde el inicio de la pandemia, el objetivo primordial ha sido el desarrollo de una posible vacuna contra la COVID-19, misma que debe inducir una respuesta inmunitaria robusta, eficaz y duradera. Sin embargo, se debe tomar en cuenta que tratándose de un virus “nuevo” de reciente aparición y con el cual tenemos a la fecha cerca de 10 meses, pese a los tremendos esfuerzos que se han realizado y la gran cantidad de conocimiento científico generado a su alrededor, todavía existen ciertas interrogantes sin resolver.
Por ejemplo, todavía se desconoce la duración de la respuesta inmunitaria frente a la infección natural, la cual parece podría limitarse a 3 a 4 meses, y que parece depender de la severidad de la infección. Esto, por supuesto, tiene un impacto directo en el desarrollo de cualquier estrategia vacunal, pues va a estar directamente relacionado con la periodicidad de aplicación de esta. Otro elemento, todavía desconocido, es el nivel necesario de anticuerpos para proteger a un individuo frente al virus, algo que ha tomado mayor relevancia desde que se han reportado (pocos) casos de reinfección, y que parece también explicar la falta de consistencia en los estudios que se están realizando con tratamiento con plasma de convalescientes.
Pese a ello, el impacto de la pandemia tanto en el ámbito de la salud como en la economía ha sido un elemento clave para fomentar un desarrollo científico- tecnológico nunca visto, enfocado en la obtención acelerada de una estrategia vacunal. En este sentido, a los pocos meses de la declaración de la pandemia, durante la primera semana de abril, en la revista Nature Reviews in Drug Discovery se reportaba que solo había 5 candidatos a vacuna en fase I, mientras que en la fase preclínica se encontraban 18 candidatos.
Luego de cinco meses, en el número de septiembre de la misma revista, los números cambiaron drásticamente, se reportaba que había 10 candidatos en fase I (¡el doble!). Sin embargo, y sorprendentemente, había 14 candidatos que ya se encontraban en fase I/II e inclusive tres más que estaban cursando la fase II. Mejor todavía, a la fecha ya se disponía de evidencia que seis vacunas tentativas se encontraban realizando estudios de fase IIb/III.
Las seis vacunas en mención, por lo tanto, han superado, en algunos casos, de forma simultánea, las fases I y II de investigación en un número limitado de individuos y, por ende, con resultados preliminares favorables de tolerancia e inmunidad iniciaron la fase clínica III:
La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 desarrollada por la Universidad de Oxford y la compañía farmacéutica AstraZeneca. El pasado 20 de julio en la revista The Lancet se publicaron los resultados de la fase I-II. Los estudios de fase III arrancaron en Inglaterra, Brasil y Sudáfrica.
La vacuna mRNA-1273 desarrollada por la compañía Moderna en asociación con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos. El pasado 14 de julio publicaron los resultados preliminares de la fase clínica I en la revista NEJM. Recientemente finalizaron el reclutamiento de la fase II e inmediatamente han iniciado la fase III de investigación clínica.
La vacuna tipo vector viral, (Ad5)-vectored COVID-19 de CanSino Biologics y el Instituto de Biología de la Academia Ciencias Médicas Militares de China presentó resultados positivos en los ensayos clínicos fase I (22 de mayo) y fase II (20 de julio), ambos publicados en la revista The Lancet. La fase III de estudio se encuentra en proceso, y es la única vacuna que cuenta actualmente con una autorización condicional de uso en emergencia.
La vacuna CoronaVac, desarrollada por Sinovac Biotech en China. Luego de anunciar que los estudios en fase I y II fueron favorables, la compañía inició la fase III en profesionales de la salud en Brasil.
El equipo de trabajo conformado por las entidades privadas BioNTech (Alemania), Pfizer (Estados Unidos) y Fosun Pharma (China) publicaron un preprint con los resultados preliminares para la vacuna BNT162b1. Actualmente se encuentran en la fase III de investigación, que incluirá el reclutamiento de pacientes en Brasil y Argentina.
La vacuna recombinante de vector de adenovirus tipo 26 (rAd26) y recombinante de vector de adenovirus tipo 5 (rAd5), ambos portadores del gen para la glicoproteina “spike” del SARS-CoV-2 (rAd26-S + rAd5-S) desarrollada por el Gamaleya Research Institute de Rusia, publico sus resultados de la fase I-II el pasado 26 de septiembre en la revista The Lancet. Los estudios de fase III arrancaron en Rusia.
Otro elemento que considerar es que, en este proceso “acelerado” de desarrollo de vacunas contra la COVID-19, se han elaborado diferentes plataformas o mecanismos de acción que va a utilizar cada una de las vacunas tentativas (tabla 1). En este sentido, es importante destacar que en algunos de los casos, como en las vacunas antigénicas que utilizan proteína S de SARS-CoV-2 o fragmentos de esta, o proteína N, existe ejemplos previos de su eficacia y seguridad, ya que han sido utilizadas para la hepatitis B, virus papiloma humano, neumococo, meningococo y hemophilus B. Algo similar ocurre con las vacunas cuya plataforma consiste en las vacunas coronavirus SARS-CoV-2 inactivado o vivo atenuado, que mimetizan las actualmente en uso para hepatitis A, gripe, polio, rabia (inactivadas) o sarampión, parotiditis, rubeola, viruela, fiebre amarilla (atenuadas).
Sin embargo, no existe experiencia alguna con el uso de vacunas de ácidos nucleicos (ARN o ADN), así como tampoco hay en uso vacunas de vector vírico (antígenos de SARS-CoV2 en vector vírico replicativo o no replicativo, derivadas de adenovirus humanos o de primates).
De la información que se encuentra disponible, todos los 15 ensayos clínicos controlados estan enfocados en población general en riesgo, es decir adultos jóvenes, mientras que cerca de la mitad (ocho) piensan incluir tambien población de edad avanzada (sobre 65 años) y solo tres estudios van a tener participantes pediátricos. Hay solo un estudio que piensa incluir mujeres embarazadas, uno con un subgrupo de sujetos VIH positivos y uno que incluirá profesionales de la salud. La duración del seguimiento propuesta en la gran mayoría de los estudios (12/15) es de 12 meses y consideran un tamaño poblacional entre 10 y 30 mil sujetos (9/15), aun cuando hay cuatro estudios que declaran menos de 10 mil participantes.
Los estudios de fase III se encuentran en marcha, los más tempranos iniciaron hacia finales del mes de julio y por ende, para finales del año 2020 en el mejor de los casos van a permitir conocer resultados de segumiento de 3 a 4 meses, y eso en los voluntarios que hayan sido captados más temprano. Se hace necesario entonces insistir, en que se busca conocer la duración de la memoria inmunológica y para ello los estudios deben ser de larga duración, sin mencionar que para conocer la tolerabilidad, o en otras palabras los potenciales efectos adversos, se requiere que sean en un número considerable de sujetos. Esta por demás insistir en que, aún cuando los resultados iniciales de los estudios sean positivos, su enfoque ha sido la población adulta jóven y que por lo tanto, recomendar su uso en otras poblaciones como la pediátrica o de adultos mayores va a ser irresponsable y no justificado, algo semejante a lo que ocurre con la mayoría de las comorbilidades.Tampoco existe información sobre el potencial uso de la vacuna en las personas que ya han sido afectadas por la COVID-19.
Siendo realistas, y pese a la gran desinformación que se ha generado al respecto, junto con las especulaciones que son inevitables, es muy poco probable que alguna de las vacunas en estudio pueda estar lista para comercialización antes del primer semestre del 2021, momento en el cual va a comenzar la pelea por la priorización en su distribución. Mas todavia, cuando en otro hecho sin precedentes, se ha iniciado un proceso de “compra anticipada” de un producto que todavía no se sabe siquiera si es que va a llegar a comercialización y que de una manera totalmente cuestionable, esta forzando a los paises interesados a “compartir riesgos en el desarrollo de esta vacunas.
Finalmente, es importante tambien reflexionar sobre la logistica que va a involucrar la vacunación, pues aún cuando se asuma que su disponibilidad no va a ser un problema, es decir que la producción va a lograr abastecer la demanda (para lo cual, ojala más de un candidato tenga resultados positivos) y que el precio no limite su accesibilidad, aplicar la vacuna requerirá de un gran despliegue del personal de salud para intentar abarcar la mayor cantidad de personas en el menor tiempo posible. Algo que sin lugar a dudas, y con el mayor optimismo posible, seguramente va a llevar varios meses.
En conclusion, la vacuna es la mejor y más anhelada estrategia para poder controlar la pandemia que la COVID-19 ha producido, sin embargo, no va a estar disponible ni va a ser implementable en el corto o mediano plazo, razon por la cual y mientras tanto, no se puede dejar de lado las tres medidas fundamentales de autoprotección: uso de mascarilla, distanciamiento social y lavado de manos frecuente, es decir “por favor, cuidese y cuideme!”.