Utilidad de nuevos medicamentos en la práctica clínica

En una presentación en la Reunión de Medicina Interna 2025 del Colegio Americano de Médicos (ACP-IM), el Dr. Gerald W. Smetana, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y el Centro Médico Beth Israel Deaconess, Boston, señalo que un cuarteto de nuevos medicamentos puede mejorar la atención de los pacientes con hipertensión, infecciones del tracto urinario (ITU), sofocos y enfermedad hepática.  

Muchos medicamentos nuevos son más relevantes para los subespecialistas, pero de los seis primeros medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. en 2023-2024, cuatro tienen el potencial de afectar la práctica de la atención primaria.

Estos cuatro nuevos fármacos son:

• aprocitentan para la hipertensión resistente,

• sulopenem etzadroxil más probenecid para las infecciones urinarias no complicadas en las mujeres,

• fezolinetant para los sofocos menopáusicos,

• resmetirom para la enfermedad hepática esteatótica asociada a la disfunción metabólica (MASLD, anteriormente enfermedad del hígado graso no alcohólico).

Aprocitentan

Aproximadamente un 45 por ciento de los adultos de Estados Unidos tienen hipertensión si se define como una presión arterial superior a 130/80 mm Hg.

La hipertensión resistente afecta a aproximadamente el 12 por ciento de los pacientes con hipertensión y se define como la presión arterial por encima del objetivo de un paciente a pesar del uso de tres fármacos, uno de los cuales debería ser un diurético.

El aprocitentan, un nuevo antagonista del receptor dual de endotelina, inhibe la unión de la endotelina (ET)-1 a los receptores ETA y ETB. El aprocitentán está relacionado con los fármacos utilizados para el tratamiento de la hipertensión primaria y fue bien tolerado en los estudios de fase 2.

En el estudio PRECISION,¹ que condujo a la aprobación del medicamento, aproximadamente 700 adultos con hipertensión resistente fueron asignados al azar a una de las dos dosis de aprocitentán o placebo después de comenzar una terapia de base estandarizada de tres píldoras. Aunque el efecto del aprocitentán fue estadísticamente superior al placebo, el efecto absoluto fue relativamente modesto. El evento adverso más común fue el edema, que fue de leve a moderado en la mayoría de los casos.

El medicamento también es potencialmente teratogénico, y la necesidad de inscribirse en un programa de mitigación de riesgos es una limitación para su uso en la práctica, al igual que el costo relativamente alto. Con base en la eficacia, el costo y la conveniencia, Smetana le dio a aprocitentan una revisión mixta. Aunque esta es potencialmente una opción de cuarta línea para la hipertensión resistente, recomendaría primero el labetalol o la espironolactona antes de pasar a este nuevo medicamento, dijo en la presentación.

Sulopenem etzadroxil con probenecid

Las mujeres con infecciones urinarias sin complicaciones son una gran parte de la mayoría de los pacientes de la clínica primaria, y aproximadamente un 15 por ciento de las mujeres con infecciones urinarias tendrán infecciones urinarias recurrentes, definidas como al menos tres infecciones al año. Aunque hay muchas opciones de antibióticos disponibles, no todos los pacientes responden a la terapia empírica, y algunos podrían tener alergias o contraindicaciones.

Las quinolonas, una opción de segunda línea desde hace mucho tiempo para las mujeres con infecciones urinarias sin complicaciones, ya no se recomiendan debido a los informes de tendinopatía, neuropatía y otros efectos secundarios articulares y musculares, algunos de los cuales podrían ser permanentes. Los carbapenémicos se han usado para las infecciones en pacientes hospitalizados, pero solo fueron intravenosos y se usaron principalmente en combinación con otras terapias.

La novedad en la escena es el sulopenem etzadroxil combinado con probenecid. El sulfopenem es un tiopenem oral que actúa contra las bacterias gramnegativas resistentes a las quinolonas y los organismos productores de betalactamasas de espectro extendido; Añadir probenecid prolonga su vida media.

El nuevo fármaco es potencialmente efectivo tanto para las infecciones urinarias complicadas como para las no complicadas, sobre todo para los pacientes con múltiples intolerancias a los medicamentos y organismos altamente resistentes.

Los fabricantes realizaron varios estudios, Smetana destacó dos estudios ambulatorios. En un estudio,² el sulopenem no fue inferior al ciprofloxacino para las infecciones urinarias no complicadas en mujeres de 18 años o más. La mayor parte del beneficio se observó en los primeros 6 días. Hubo una diferencia significativa en las mujeres que al final tenían aislados resistentes a la ciprofloxacina. Un segundo estudio de fase 3 comparó 500 mg de sulopenem dos veces al día con amoxicilina/clavulanato. Del mismo modo, el sulopenem no fue inferior a la amoxicilina/clavulanato. Los datos no se publicaron, pero se presentaron a la FDA para respaldar la aprobación.

En cuanto a los efectos secundarios, los datos agrupados de los estudios de infecciones urinarias sin complicaciones mostraron más informes de diarrea entre los pacientes que recibieron sulopenem (8,9%) en comparación con aproximadamente el 3% en los que recibieron otros tratamientos.

El sulfopenem fue aprobado por la FDA en octubre de 2024, pero aún no está disponible, por lo que se desconoce el costo. Aunque no está indicado para las infecciones urinarias complicadas, es el primer fármaco oral con carbapenémicos y es preferible a las quinolonas para las infecciones multirresistentes potenciales o conocidas.

Cuando el sulopenem esté disponible, las consideraciones clínicas incluyen tratar de minimizar el uso fuera de las indicaciones aprobadas para evitar la creación de organismos resistentes. Además de las preocupaciones sobre la resistencia, es probable que el costo sea un obstáculo importante para expandir el uso del sulopenem.

Fezolinetant

El reemplazo hormonal es la terapia más efectiva para los sofocos, pero persisten los problemas de seguridad. Las terapias no hormonales existentes funcionan, pero solo son modestamente efectivas.

El nuevo fármaco fezolinetant funciona al unirse al mismo receptor que el estrógeno, pero no conlleva los mismos riesgos.

El estudio SKYLIGHT 1,³ fue uno de los ensayos que apoyó la aprobación de fezolinetant por parte de la FDA e incluyó a mujeres de 40 a 65 años con un promedio de al menos siete sofocos por día.

A las 4 y 12 semanas, el fezolinetant fue significativamente más eficaz que el placebo para reducir los síntomas generales. El beneficio se mantuvo durante al menos 1 año para las dos dosis estudiadas, y el ensayo complementario SKYLIGHT 2,⁴ confirmó una mejoría en la frecuencia y la gravedad de los síntomas. Debido a los informes posteriores a la comercialización de lesiones hepáticas agudas graves raras, se requiere un seguimiento de las pruebas de función hepática.

Resmetirom

Resmetirom, un nuevo agonista del receptor de hormonas tiroideas, está llamado a cambiar las reglas del juego para el tratamiento de la MASLD. La MASLD puede progresar a una esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés).

Resmetirom actúa regulando el metabolismo de los lípidos hepáticos y reduciendo los triglicéridos intrahepáticos, lo que resulta en una disminución de los triglicéridos séricos, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y las transaminasas de alanina.

Resmetirom se aprobó en marzo de 2024 para el tratamiento de MASH en adultos con fibrosis moderada a avanzada. La aprobación fue respaldada por un estudio,⁵ en el que un número significativamente mayor de adultos con MASH que recibieron 80 mg o 100 mg diarios del fármaco cumplieron con el criterio de valoración primario de resolución de MASH y/o mejora de la fibrosis a las 52 semanas en comparación con los que recibieron un placebo.

A las 52 semanas, el 25,9% de los pacientes que recibieron 80 mg y el 29,9% de los pacientes que recibieron 100 mg tuvieron una resolución de MASH frente al 9,7% de los pacientes con placebo (P < 0,001 frente a placebo para ambas dosis). Del mismo modo, el 24,2% y el 25,9% de los pacientes en los grupos de 80 mg y 100 mg, respectivamente, mostraron una mejoría en la fibrosis frente al 14,2% del grupo de placebo.

Las náuseas y la diarrea fueron los eventos adversos más comunes y ocurrieron aproximadamente el doble de veces en los pacientes con resmetirom que en los pacientes con placebo.

El fármaco se aprobó en un calendario acelerado basado en resultados indirectos debido al enorme beneficio potencial para la salud pública. Sin embargo, los impactos potencialmente beneficiosos tienen un precio elevado de aproximadamente 47,700 dólares al año.

Los estudios de resultados clínicos están en curso, y se esperan para 2027. Mientras tanto, dado el alto costo, la experiencia clínica limitada y las probables barreras de autorización previa, el medicamento solo debe ser recetado por hepatólogos por ahora, pero podría convertirse en un tratamiento de atención primaria en el futuro dada la alta prevalencia de MASLD.

Perspectiva de la Práctica Clínica

De las cuatro aprobaciones recientes, las dos que probablemente tendrán el mayor impacto en la atención primaria son el fezolinetant y el resmetirom.

El fezolinetant es una adición importante que aborda un problema común y significativo. Ofrece una opción no hormonal efectiva para las mujeres que experimentan sofocos angustiosos, y es bien tolerada y fácil de usar en la atención primaria. Sin embargo, los médicos deben seguir las directrices de la FDA para evaluar las enzimas hepáticas en los pacientes que reciben este medicamento.

Resmetirom es el primer y actualmente único tratamiento para el MASH con fibrosis F2 o mayor. El MASH es un problema grave, y la prevalencia está aumentando, pero hasta ahora, no ha habido tratamientos efectivos con una base de evidencia sólida La disponibilidad de un medicamento que pueda reducir e incluso revertir la fibrosis resalta la importancia de identificar el MASH en el nivel de atención primaria, aunque, en el futuro previsible, el medicamento en sí requerirá una remisión a un hepatólogo.

Referencias

1. Prof Markus P Schlaich, MD, Marc Bellet, MD, Prof Michael A Weber, MD, Parisa Danaietash, PhD, Prof George L Bakris, MD, Prof John M Flack, MD, et al. Antagonista dual de la endotelina aprocitentán para la hipertensión resistente (PRECISION): un ensayo de fase 3 multicéntrico, ciego, aleatorizado, de grupos paralelos. The Lancet, 2022; 400 (10367): 1927 – 1937.

2. Dunne MW, Aronin SI, Das AF, Akinapelli K, Zelasky MT, Puttagunta S, Boucher HW. Sulopenem o ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones del tracto urinario no complicadas en mujeres: un ensayo aleatorizado de fase 3. Clin Infect Dis. 6 de enero de 2023; 76(1):66-77. DOI: 10.1093/cid/CIAC738. Fe de erratas en: Clin Infect Dis. 18 de septiembre de 2023; 77(6):937. DOI: 10.1093/cid/CIAD216. PMID: 36069202; PMCID: PMC9825825.

3. Dr. Samuel Lederman, Faith D Ottery, MD PhD,  Prof. Antonio Cano, MD, Prof. Nanette Santoro, MD, Prof. Marla Shapiro, CM, MDCM, Prof. Petra Stute, MD, et al. Fezolinetant para el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves asociados a la menopausia (SKYLIGHT 1): un estudio controlado aleatorizado de fase 3. The Lancet 2023; 401 (10382): 1091 – 1102.

4. Kimball A Johnson, Nancy Martin, Rossella E Nappi, Genevieve Neal-Perry, Marla Shapiro, Petra Stute, Rebecca C Thurston, Wendy Wolfman, Marci English, Catherine Franklin, Misun Lee, Nanette Santoro, Eficacia y seguridad de Fezolinetant en los síntomas vasomotores moderados a graves asociados con la menopausia: un RCT de fase 3, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volumen 108, Número 8, Agosto de 2023, páginas 1981-1997, https://doi.org/10.1210/clinem/dgad058

5. Esteban A. Harrison, M.D., Pierre Bedossa, M.D., Ph.D., Cynthia D. Guy, M.D., Jörn M. Schattenberg, M.D., Rohit Loomba, M.D., M.H.Sc., Rebecca Taub, M.D. Dominic Labriola, Ph.D., et al Un ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado de Resmetirom en EHNA con fibrosis hepática. N Engl J Med 2024; 390:497-509. DOI: 10.1056/NEJMoa2309000.