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Terapia de ARN para la epilepsia

Actualizado: 31 mar


La epilepsia afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos neurológicos más comunes. Aunque los medicamentos anticonvulsivos actuales (ASM, por sus siglas en inglés) pueden controlar las convulsiones en dos tercios de los pacientes, la epilepsia resistente a los medicamentos sigue siendo un desafío importante para el tercio restante, al igual que la falta de terapias modificadoras de la enfermedad.

 

Las terapias basadas en ARN ofrecen nuevas esperanzas y los expertos predicen que podrían llenar estos vacíos y revolucionar el tratamiento de la epilepsia.

 

Según el Dr. David Henshall, del Royal College of Surgeons Ireland (RCSI), de Dublín, los medicamentos actuales para la epilepsia apenas están raspando la superficie de lo que podría ser objetivo. La terapia de ARN lo va a cambiar todo. Abre objetivos completamente nuevos: prácticamente cualquier cosa en nuestro genoma se vuelve farmacológica. Ahora tenemos el potencial de cambiar la forma en que se tratan las epilepsias genéticas al abordar la causa genética subyacente de la enfermedad en lugar de solo las convulsiones.

 

Los Dres. Henrik Klitgaard y Sakari Kauppinen, cofundadores científicos de NEUmiRNA Therapeutics, señalan que el éxito de las vacunas de ARN mensajero (ARNm) para contrarrestar la pandemia de COVID-19 ha alimentado el interés en explorar el potencial de las terapias basadas en ARN como una nueva modalidad en la epilepsia con propiedades terapéuticas mejoradas.

 

Klitgaard y Kauppinen fueron recientemente coautores de una "revisión crítica" sobre las terapias de ARN para la epilepsia publicada en Epilepsia online el 13 de septiembre de 2023.¹

 

A diferencia de las ASM actuales, que solo se dirigen a los canales iónicos y a los receptores, la terapéutica del ARN puede intervenir directamente a nivel genético.

 

Los fármacos de ARN pueden dirigirse a los ARN no codificantes, como los microARN, o al ARNm. La focalización de los ARN no codificantes es prometedora en las epilepsias esporádicas no genéticas, y la focalización de los ARNm es prometedora en las epilepsias monogénicas infantiles.

 

Los estudios preclínicos han puesto de manifiesto el potencial de las terapias de ARN para el tratamiento de la epilepsia.

 

NEUmiRNA Therapeutics, ha diseñado con éxito fármacos de ARN potentes y selectivos para una nueva diana de la enfermedad que permite una eliminación sin precedentes de la resistencia a los medicamentos y la epilepsia crónica en un modelo preclínico que imita la epilepsia del lóbulo temporal. Estos experimentos también mostraron una desaparición de los síntomas de la epilepsia que sobrevivieron a la exposición a los medicamentos, lo que sugiere propiedades significativas modificadoras de la enfermedad con un potencial curativo para la epilepsia.

En la actualidad, existe un gran interés en el desarrollo de oligonucleótidos antisentido (ASO), en particular para el síndrome de Dravet, una encefalopatía epiléptica genética poco frecuente que comienza en la infancia y da lugar a convulsiones que no responden bien a los medicamentos anticonvulsivos.

 

Stoke Therapeutics, una empresa de biotecnología dedicada a abordar la causa subyacente de enfermedades graves mediante la regulación positiva de la expresión de proteínas con medicamentos basados en ARN, está desarrollando terapias antisentido destinadas a corregir mutaciones en los genes de los canales de sodio, que causan hasta el 80% de los casos de síndrome de Dravet. Recientemente, la compañía informó datos positivos de seguridad y eficacia de pacientes tratados con STK-001, un ASO patentado, en los dos estudios de fase 1/2a en curso (MONARCH y ADMIRAL) y el estudio de extensión abierto SWALLOWTAIL.

 

Estos nuevos datos sugieren un beneficio clínico para los pacientes de 2 a 18 años de edad tratados con múltiples dosis de STK-001. Las reducciones observadas en la frecuencia de las convulsiones, así como las mejoras sustanciales en la cognición y el comportamiento, respaldan el potencial de modificación de la enfermedad en una población de pacientes altamente refractaria. La compañía anticipa reportar datos adicionales en el primer trimestre de 2024 y espera proporcionar una actualización sobre la planificación de la fase 3 en la primera mitad de 2024.

 

Según los expertos, ahora finalmente se está llegando al punto en el que no solo conocemos las causas, sino que estamos en condiciones de desarrollar medicamentos que se dirijan a esas causas como sucede en otras enfermedades como la fibrosis quística, ahora ha llegado el momento de las epilepsias genéticas. La capacidad de atacar la causa en lugar de solo los síntomas de la epilepsia ofrece la promesa de medicamentos modificadores de la enfermedad y potencialmente curativos en el futuro, y lo que es más importante, el marco temporal del desarrollo de medicamentos de ARN podría ser "radicalmente" diferente al del desarrollo tradicional de medicamentos pequeños.

 

En un caso reportado recientemente en The New England Journal of Medicine, investigadores identificaron una nueva mutación en un niño con lipofuscinosis ceroidea neuronal 7 (una forma de la enfermedad de Batten), una enfermedad neurodegenerativa rara y mortal. La identificación de la mutación fue seguida por el desarrollo y uso (en el plazo de 1 año) de un fármaco de ARN personalizado para tratar al paciente.

 

Quizás una desventaja es que los medicamentos de ARN actuales para la epilepsia se administran por vía intratecal (TI), lo cual es diferente de la administración oral de medicamentos de moléculas pequeñas. NEUmiRNA Therapeutics, señala que los avances en las tecnologías de administración intratecal y el uso frecuente de esta vía de administración en otras enfermedades y el hecho de que la administración de TI solo se requiera dos o tres veces al año sin duda facilitarán el uso de medicamentos de ARN.

 

Esto también eliminará el problema de la adherencia a los medicamentos al garantizar el cumplimiento total del tratamiento por parte del paciente.

 

Referencia

 

  1. Stine N. HansenAnja HolmSakari KauppinenHenrik Klitgaard. Terapias de ARN para la epilepsia: una modalidad emergente para el descubrimiento de fármacos. Epilepsia. 2023; 64 (12), 3113-3129. https://doi.org/10.1111/epi.17772

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