Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 contra el SARS-CoV-2, informe preliminar

Actualizado: sep 1


La pandemia del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) podría reducirse mediante la vacunación.

Hasta julio del 2020, más de 14 millones de personas en todo el mundo han sido infectadas por el coronavirus 2 y ha causado más de 597 000 muertes.¹ La pandemia ha ejercido presiones sustanciales sobre los sistemas de salud que brindan atención a pacientes con COVID-19 y ha causado la interrupción de prestación de asistencia sanitaria a pacientes no COVID-19, además de los efectos negativos en la economía mundial. Se anticipan más consecuencias para la salud.

No se han aprobado vacunas para la prevención de COVID-19. Según la OMS, actualmente hay más de 137 candidatos en desarrollo preclínico y 23 en desarrollo clínico temprano.² La vacuna ideal contra el SARS-CoV-2 tendría que ser efectiva después de una o dos dosis; debería proteger a las poblaciones objetivo, como adultos mayores y personas con comorbilidades, incluidas las personas inmunocomprometidas; tendría que dar protección por un mínimo de 6 meses y reducir la transmisión del virus a los contactos.

Integrantes del Oxford COVID Vaccine Trial Group, Pedro M Folegatti*, Katie J Ewer*, Parvinder K Aley, Brian Angus, Stephan Becker, Sandra Belij-Rammerstorfer, Duncan Bellamy, Sagida Bibi, Mustapha Bittaye, Elizabeth A Clutterbuck, Christina Dold, Saul N Faust, Adam Finn, Amy L Flaxman, Bassam Hallis, Paul Heath, Daniel Jenkin, Rajeka Lazarus, Rebecca Makinson, Angela M Minassian, Katrina M Pollock, Maheshi Ramasamy, Hannah Robinson, Matthew Snape, Richard Tarrant, Merryn Voysey, Catherine Green*, Alexander D Douglas*, Adrian V S Hill*, Teresa Lambe*, Sarah C Gilbert*, Andrew J Pollard* han publicado en la revista Lancet de junio de 2020, un informe preliminar sobre la evaluación de seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de una vacuna viral coronavirus vectorizada que expresa la proteína espiga del SARS-CoV-2.³

Anteriormente se han utilizado vacunas virales deficientes en replicación en individuos inmunocomprometidos sin problemas de seguridad,⁴ ‾ ⁶ y también las vacunas ChAdOx1 que son inmunogénicas, en adultos mayores,⁷ y pueden fabricarse a gran escala, lo que hace que esta tecnología de plataforma sea un candidato prometedor para desarrollar una vacuna para la prevención de COVID-19.

Los coronavirus son virus de ARN monocatenarios con sentido positivo, envueltos con un pico de glucoproteína en la superficie, que media la unión del receptor y la entrada celular durante la infección. El papel de la proteína espiga en la unión del receptor y la fusión de membrana la convierten en un antígeno de vacuna atractivo.

Anteriormente los autores demostraron que una dosis única de ChAdOx1 MERS, una vacuna con adenovirus de chimpancé que codifica la proteína espiga del coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV), protegió a los primates no humanos contra la enfermedad inducida por MERS-CoV,8 Datos de en un ensayo clínico fase 1 demostraron también que ChAdOx1 MERS era seguro y bien tolerado en las tres dosis probadas (5 × 10⁹ partículas virales, 2 · 5 × 10¹⁰ partículas virales y 5 × 10¹⁰ partículas virales).⁹ Además, la dosis más alta provocó tanto respuesta humoral como celular contra MERS-CoV en todos los vacunados dentro de 1 mes de la vacunación.

La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) consiste en el vector de adenovirus de simio deficiente en replicación ChAdOx1, que contiene la glucoproteína de superficie estructural completa (proteína de pico) de SARS-CoV-2, con una secuencia líder del activador de plasminógeno tisular. ChAdOx1 nCoV-19 expresa una secuencia codificante de codón optimizado para la proteína espiga (número de acceso de GenBank MN908947). En los macacos rhesus, una sola vacuna con ChAdOx1 nCoV-19 indujo respuestas inmunes humorales y celulares. Se observó protección contra la infección del tracto respiratorio inferior en primates no humanos vacunados después del desafío de dosis alta de SARS-CoV-2.¹⁰

En el trabajo publicado en Lancet, los investigadores llevaron adelante un ensayo aleatorizado, controlado ciego, fase 1/2 de ChAdOx1 nCoV-19 en comparación con un grupo de meningococos con licencia A, Vacuna conjugada C, W-135 e Y (MenACWY; Nimenrix, Pfizer, Reino Unido), como vacuna de control, en adultos sanos en el Reino Unido. En este informe preliminar, describen la inmunogenicidad, la reactogenicidad y la seguridad de la vacunación con 5 x 10¹⁰ partículas virales de ChAdOx1 nCoV-19 en regímenes de dosis única y dos dosis.

El ensayo se realizó en cinco sitios en el Reino Unido, utilizando una vacuna vectorizada con adenovirus de chimpancé (ChAdOx1 nCoV-19) que expresaba la proteína de la punta del SARS-CoV-2 en comparación con un conjugado meningocócico vacuna (MenACWY) como control. Adultos sanos de 18 a 55 años sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio o de síntomas similares a COVID-19 fueron asignados aleatoriamente (1: 1) para recibir ChAdOx1 nCoV-19 a una dosis de 5 × 10¹⁰ partículas virales o MenACWY como una inyección intramuscular única. Una enmienda del protocolo en dos de los cinco sitios permitió la administración profiláctica de paracetamol antes de la vacunación. Diez participantes asignados a un grupo ChAdOx1 nCoV-19 prime-boost no aleatorizado y no cegado recibieron un programa de dos dosis, con la vacuna de refuerzo administrada 28 días después de la primera dosis. Las respuestas humorales al inicio del estudio y después de la vacunación se evaluaron utilizando un ELISA IgG total estandarizado contra la proteína de pico de SARS-CoV-2 trimérica, un inmunoensayo multiplexado, tres ensayos de neutralización de SARS-CoV-2 vivos (un ensayo de neutralización de reducción de placa al 50% [PRNT50]; un ensayo de microneutralización [MNA50, MNA80 y MNA90], y Marburg VN), y un ensayo de neutralización de pseudovirus. Las respuestas celulares se evaluaron usando un ensayo de inmunospot ligado a la enzima interferón-γ ex vivo. Los resultados coprimarios son evaluar la eficacia, medida por los casos de COVID-19 sintomáticamente confirmado virológicamente, y la seguridad, medida por la aparición de eventos adversos graves. Los análisis se realizaron por asignación grupal en los participantes que recibieron la vacuna. La seguridad se evaluó durante 28 días después de la vacunación.³

Entre el 23 de abril y el 21 de mayo de 2020, 1077 participantes se inscribieron y se les asignó recibir ChAdOx1 nCoV-19 (n = 543) o MenACWY (n = 534), diez de los cuales se inscribieron en el ChAdOx1 nCoV-19 no aleatorio grupo de impulso principal. Las reacciones locales y sistémicas fueron más comunes en el grupo ChAdOx1 nCoV-19 y muchas se redujeron mediante el uso de paracetamol profiláctico, incluyendo dolor, sensación de fiebre, escalofríos, dolor muscular, dolor de cabeza y malestar general (todos p <0 · 05). No hubo eventos adversos graves relacionados con ChAdOx1 nCoV-19.³

En el grupo ChAdOx1 nCoV-19, las respuestas de células T específicas de pico alcanzaron su punto máximo el día 14 (mediana de 856 células formadoras de manchas por millón de células mononucleares de sangre periférica, IQR 493-1802; n = 43). Las respuestas de IgG anti-pico aumentaron el día 28 (mediana de 157 unidades ELISA [UE], 96-317; n = 127), y se reforzaron después de una segunda dosis (639 UE, 360-792; n = 10). Se detectaron respuestas de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 en 32 (91%) de 35 participantes después de una dosis única cuando se midió en MNA80 y en 35 (100%) participantes cuando se midió en PRNT50. Después de una dosis de refuerzo, todos los participantes tuvieron actividad neutralizante (nueve de nueve en MNA80 el día 42 y diez de diez en Marburg VN el día 56). Las respuestas de anticuerpos neutralizantes se correlacionaron fuertemente con los niveles de anticuerpos medidos por ELISA (R² = 0 · 67 por Marburg VN; p <0 · 001).³

Estos hallazgos preliminares muestran que la vacuna candidata ChAdOx1 nCoV-19 administrada como una dosis única fue segura y tolerada, demostró un perfil de reactogenicidad más alto que la vacuna de control, MenACWY. No se produjeron reacciones adversas graves a ChAdOx1 nCoV-19. La mayoría de los eventos adversos informados fueron de gravedad leve o moderada, y todos fueron autolimitados. El perfil de eventos adversos que se informa aquí es similar al de otras vacunas vectorizadas con ChAdOx1 y otros adenovirus simios estrechamente relacionados, como ChAdOx2, ChAd3 y ChAd63, que expresan múltiples antígenos diferentes,⁹’ ¹¹ ‾ ¹³ a este nivel de dosis, así como a algunos con licencia de vacunas.¹⁴

Los autores demostraron también que una dosis única de ChAdOx1 nCoV-19 provoca un aumento de los anticuerpos específicos de espiga en el día 28 y anticuerpos neutralizantes en todos los participantes después de una dosis de refuerzo. Los altos niveles de anticuerpos neutralizantes al inicio, observados en un pequeño número de participantes probablemente indican infección asintomática previa, a pesar de que los participantes potenciales con síntomas recientes similares a COVID-19 o con antecedentes de prueba de PCR positiva para SARS-CoV-2 fueron excluidos del estudio.

Los autores demostraron que ChAdOx1 nCoV-19 mostró un perfil de seguridad aceptable y un aumento homólogo de las respuestas de anticuerpos. Estos resultados, junto con la inducción de respuestas inmunes tanto humorales como celulares, respaldan la evaluación a gran escala de esta vacuna candidata en un programa en fase 3 en curso.

En conclusión, ChAdOx1 nCoV-19 fue seguro, tolerado e inmunogénico, mientras que la reactogenicidad se redujo con paracetamol. Una dosis única provocó respuestas humorales y celulares contra el SARS-CoV-2, con una inmunización de refuerzo que aumenta los títulos de anticuerpos neutralizantes. Los resultados preliminares de este primer ensayo clínico en humanos respaldaron la progresión del desarrollo clínico en ensayos en fase 2 y 3 en curso. Los grupos de edad avanzada con comorbilidades, los trabajadores de la salud y aquellos con mayor riesgo de exposición al SARS-CoV-2 están siendo reclutados y evaluados para determinar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de ChAdOx1 nCoV-19 administrado en dosis única o dos dosis.

Los científicos se proponen evaluar la vacuna en niños, una vez que se hayan acumulado suficientes datos de seguridad en estudios de adultos.

Los ensayos de fase 3 ahora están en marcha en Brasil, Sudáfrica y el Reino Unido y evaluarán la eficacia de la vacuna en diversas poblaciones.


Referencias

1 WHO. Coronavirus disease (COVID-19) situation report—181. Geneva: World Health Organization, 2020.

2 WHO. Draft Landscape of COVID-19 candidate vaccines. July 14, 2020. https://www.who.int/publications/m/item/draftlandscape-of-covid-19-candidate-vaccines.(accessed July 14, 2020).

3. Pedro M Folegatti*, Katie J Ewer*, Parvinder K Aley, Brian Angus, Stephan Becker, et all. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The lancet. Published online July 20, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4

4. Fidler S, Stöhr W, Pace M, et al. Antiretroviral therapy alone versus antiretroviral therapy with a kick and kill approach, on measures of the HIV reservoir in participants with recent HIV infection (the RIVER trial): a phase 2, randomised trial. Lancet 2020; 395: 888–98.

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6. Mothe B, Manzardo C, Sanchez-Bernabeu A, et al. Therapeutic vaccination refocuses T-cell responses towards conserved regions of HIV-1 in early treated individuals (BCN 01 study). EClinicalMedicine 2019; 11: 65–80.

7. Coughlan L, Sridhar S, Payne R, et al. Heterologous two-dose vaccination with simian adenovirus and poxvirus vectors elicits long-lasting cellular immunity to influenza virus A in healthy adults. EBioMedicine 2018; 29: 146–54.

8. van Doremalen N, Haddock E, Feldmann F, et al. A single dose of ChAdOx1 MERS provides protective immunity in rhesus macaques. Sci Adv 2020; 6: eaba8399.

9. Folegatti PM, Bittaye M, Flaxman A, et al. Safety and immunogenicity of a candidate Middle East respiratory syndrome coronavirus viralvectored vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, uncontrolled, phase 1 trial. Lancet Infect Dis 2020; 20: 816–26.

10. van Doremalen N, et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. BioRxiv 2020; published online May 13. https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093195 (preprint).

11. Bliss CM, Bowyer G, Anagnostou NA, et al. Assessment of novel vaccination regimens using viral vectored liver stage malaria vaccines encoding ME-TRAP. Sci Rep 2018; 8: 3390.

12. Folegatti PM, Bellamy D, Roberts R, et al. Safety and immunogenicity of a novel recombinant simian adenovirus ChAdOx2 as a vectored vaccine. Vaccines (Basel) 2019; 7: 40.

13. Ewer K, Rampling T, Venkatraman N, et al. A monovalent chimpanzee adenovirus ebola vaccine boosted with MVA. N Engl J Med 2016; 374: 1635–46.

14. Hesse EM, Shimabukuro TT, Su JR, et al. Postlicensure safety surveillance of recombinant zoster vaccine (Shingrix)— United States, October 2017–June 2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2019; 68: 91–94.

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