Reversibilidad del asma

Está surgiendo un nuevo horizonte clínico, se trata de alterar y revertir la progresión de enfermedades que tradicionalmente se consideran crónicas.

La reversibilidad en el asma, entendida como la capacidad de recuperar la función pulmonar y mantener la ausencia de síntomas, ha sido históricamente un objetivo difícil de alcanzar. Investigaciones recientes sugieren que este desafío puede estar más cerca de resolverse debido a los avances en las terapias biológicas y una comprensión más profunda de los fenotipos inflamatorios del asma.

La posibilidad de lograr una reversión sostenida del asma e incluso una remisión, ha dado lugar a importantes avances terapéuticos y ha suscitado un debate clínico: ¿Debe considerarse la reversibilidad sostenida como un objetivo terapéutico en sí mismo o simplemente como un marcador indirecto de un control eficaz de la enfermedad?

Si bien la reversibilidad sigue siendo un marcador central en el diagnóstico y seguimiento del asma, la comunidad científica enfatiza que no todos los pacientes con asma experimentan una reversibilidad completa. La persistencia de la obstrucción puede atribuirse a la remodelación estructural de las vías respiratorias.

La remisión clínica se define como la ausencia de síntomas y exacerbaciones durante al menos 12 meses, incluso sin medicación. La remisión completa se define como la normalización de la función pulmonar y la desaparición de la hiperreactividad bronquial y la inflamación de las vías respiratorias.

Sin embargo, los pacientes en remisión clínica que continúan mostrando niveles elevados de biomarcadores inflamatorios aún pueden estar en riesgo de deterioro funcional futuro.

Aunque cada vez es más factible en pacientes tratados con productos biológicos, la remisión completa todavía está limitada por la persistencia de ciertos procesos fisiopatológicos. La remodelación de las vías respiratorias en el asma, una vez que ocurre, es difícil de revertir. Lograr un control completo y sostenido de la enfermedad se considera el objetivo más ambicioso, mientras que la reversibilidad es un indicador más práctico de la respuesta terapéutica.

Guías como la Global Initiative for Asthma (GINA) y la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA), reconocen el valor pronóstico de la reversibilidad sostenida de los broncodilatadores y su capacidad para ayudar a predecir las exacerbaciones, pero advierten contra su uso solo. Por lo tanto, se recomienda incorporarlo a una evaluación integral que incluya los síntomas, la función pulmonar, el uso de medicamentos de rescate y la calidad de vida.

Este enfoque integrado es particularmente relevante cuando se considera la variabilidad dinámica de los fenotipos inflamatorios en el asma. El proyecto español MEGA (Mecanismo subyacente a la génesis y evolución del asma)¹ analizó la estabilidad de biomarcadores inflamatorios y fenotipos de asma.

Los resultados confirmaron la inestabilidad de estos fenotipos; aunque se mantuvieron estables durante el primer año, su inestabilidad aumentó a partir de entonces. El estudio, liderado por el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), demostró que mientras el 88% de los pacientes presentaban inicialmente un fenotipo T2 alto, solo el 61,3% mantenía esta clasificación a los 2 años. Del mismo modo, el 53,3% de los pacientes presentaba esputo eosinofílico al inicio del estudio, pero solo el 37,5% lo mantuvo a los 24 meses. Estos hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de realizar ajustes terapéuticos agresivos.

Además, las correlaciones entre los diferentes fenotipos inflamatorios fueron moderadas en los primeros 2 años, pero disminuyeron significativamente en el tercer año. Otros biomarcadores, como el óxido nítrico exhalado fraccionado, la inmunoglobulina E total y la función pulmonar, no mostraron variaciones significativas durante el período de estudio. Estos resultados ponen de manifiesto la naturaleza fluctuante de esta enfermedad y la necesidad de adaptar la estrategia terapéutica a la evolución del perfil inflamatorio de cada paciente.

Otro estudio internacional reciente realizado por el King's College London, Londres, Inglaterra, identificó un nuevo mecanismo fisiopatológico en el asma que debe ser considerado en el manejo clínico. El estudio, publicado en Science,² reveló que el apiñamiento patológico de un ataque broncoconstrictor provoca tanta extrusión de células epiteliales que daña las vías respiratorias, lo que provoca inflamación y secreción de moco.

Este proceso, que antes se pasaba por alto, perpetúa el ciclo inflamatorio característico del asma, ya que el daño repetido al epitelio promueve la inflamación crónica. También provoca cicatrices y estrechamiento permanente de las vías respiratorias, lo que contribuye a la progresión y gravedad de la enfermedad.

Los investigadores han demostrado que los tratamientos tradicionales no previenen este daño. Por el contrario, el gadolinio, un inhibidor de la extrusión celular, contrarresta el daño mecánico y reduce significativamente la respuesta inflamatoria. Aunque este avance solo se ha demostrado en modelos animales, abre nuevas vías para terapias que no solo alivian los síntomas del asma, sino que también previenen el daño estructural en las vías respiratorias, lo que ofrece esperanzas de una remisión más duradera.

Las terapias biológicas han marcado un punto de inflexión en el tratamiento del asma grave y los fenotipos inflamatorios tipo 2. Esto permite que muchos pacientes logren una remisión clínica sostenida. Algunos productos biológicos se dirigen a diferentes vías inflamatorias, demostrando mejoras en la función pulmonar basal y reduciendo la obstrucción persistente. Por lo tanto, facilitan una reversibilidad más sostenida e incluso una remisión en subgrupos seleccionados de pacientes.

Los fármacos dirigidos, como omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab y tezepelumab, han mostrado una eficacia notable. Se han observado mejoras sostenidas en la función pulmonar, reducción de las exacerbaciones y disminución del uso de corticosteroides sistémicos.

Los registros recientes y los estudios multicéntricos han mostrado un número cada vez mayor de pacientes tratados con productos biológicos que cumplen los criterios de remisión parcial o clínica. Por ejemplo, el ensayo PrecISE está evaluando cómo las terapias dirigidas a biomarcadores específicos, como la interleucina (IL)-4/IL-13 y la linfopoyetina del estroma tímico, pueden inducir una reversibilidad sostenida en casos de asma grave refractaria.

Paralelamente, nuevas moléculas, como el amlitelimab, actualmente en ensayos de fase 2, demuestran efectos prolongados, incluso en fenotipos con inflamación mixta. Estos agentes emplean mecanismos innovadores, como dirigirse a la vía OX40 y utilizar dosis menos frecuentes, lo que también podría facilitar la adherencia y la sostenibilidad de la remisión.

Las últimas actualizaciones de GINA y GEMA han incorporado formalmente la remisión como un objetivo de tratamiento para los pacientes con asma grave, particularmente en el contexto de las terapias biológicas. Un reto importante sigue siendo lograr una remisión completa y sostenida sin tratamiento crónico, guiado por biomarcadores, nuevos fármacos y seguimientos clínicos más personalizados.

Junto con los avances farmacológicos y las estrategias para la remisión, el estudio SABINA,³ destaca un aspecto crítico del tratamiento del asma. Aborda el uso inadecuado de los SABA y su efecto en el control de enfermedades. Con más de un millón de pacientes procedentes de 40 países, entre ellos España, se trata del mayor análisis observacional en el mundo real de esta clase terapéutica.

Los hallazgos mostraron que aproximadamente el 28%-30% de los pacientes con asma en el país usaban tres o más inhaladores SABA al año.

Esto se asocia con un mayor riesgo de exacerbaciones, un mal control de los síntomas y un aumento de la mortalidad. Por el contrario, entre el 13% y el 15% de los pacientes utilizan menos de cuatro inhaladores de corticosteroides inhalados al año, lo que compromete el control de la inflamación subyacente.

Los SABA proporcionan un alivio inmediato y temporal, lo que puede contribuir a un ciclo de control subóptimo y recurrencia de los síntomas. En consecuencia, las guías GINA y GEMA desaconsejan el uso de SABA como monoterapia. Estas guías recomiendan combinar corticosteroides inhalados con formoterol (un agonista beta-2 de acción prolongada) como terapia de mantenimiento y alivio.

Esta combinación garantiza un mejor manejo de la enfermedad a través de la prevención y el tratamiento antiinflamatorio continuo, que es esencial para la reversibilidad funcional sostenida y la remisión clínica.

Las actualizaciones recientes en las técnicas diagnósticas han mejorado la capacidad de evaluar la reversibilidad y la remisión del asma, particularmente en pacientes con una función pulmonar basal casi normal. Las guías conjuntas de la Sociedad Respiratoria Europea y la Sociedad Torácica Americana recomiendan que una respuesta broncodilatadora significativa es un aumento de más del 10% en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo o capacidad vital forzada.

Este ajuste mejora la sensibilidad diagnóstica en pacientes con asma, ayudando a identificar casos que podrían haberse pasado por alto anteriormente y permitiendo una intervención más temprana.

Además, la espirometría seriada se ha convertido en una herramienta clave para confirmar la reversibilidad sostenida, especialmente cuando la respuesta inicial a los broncodilatadores no está clara. Esta práctica de controlar la función pulmonar a lo largo del tiempo ayuda a evaluar la eficacia del tratamiento y las posibilidades de lograr la remisión.

La integración de estas técnicas diagnósticas actualizadas en la práctica clínica mejora la precisión diagnóstica y regula estrategias terapéuticas más personalizadas, aumentando las posibilidades de lograr una reversibilidad sostenida y, en algunos casos, una remisión completa del asma.

En conclusión, la evaluación actualizada de la reversibilidad y remisión del asma integra pruebas funcionales, que incluyen espirometría, flujo espiratorio máximo y pruebas de provocación bronquial, biomarcadores inflamatorios como el óxido nítrico exhalado fraccionado y los recuentos de eosinófilos en sangre, y un seguimiento clínico estructurado, lo que permite una evaluación más precisa y personalizada del estado y la progresión de la enfermedad.

Referencias

1. Rial MJ, Betancor D, Cañas JA, Olaguibel JM, Rodrigo-Muñoz JM, Alvarez-Puebla MJ, Arismendi E, Barroso B, Bobolea I, Cárdaba B, Cruz MJ, Curto E, Del Pozo V, Domínguez-Ortega J, Garcia de la Fuente A, González-Barcala FJ, Luna-Porta JA, Martínez-Rivera C, Mullol J, Muñoz X, Picado C, Plaza V, Quirce S, Soto-Retes L, Valverde-Monge M, Sastre J. Estabilidad de los fenotipos del asma en la cohorte española del proyecto MEGA. J Investig Allergol Clin Immunol. 18 de febrero de 2025; 35(1):53-55. doi: 10.18176/jiaci.1026. Epub 26 de noviembre de 2024. PMID: 39589454.

2. Dustin C. Bagley y cols. La broncoconstricción daña los epitelios de las vías respiratorias mediante la extrusión excesiva de células inducida por el apiñamiento. Science 384,66-73 (2024).DOI:10.1126/ciencia.adk2758. 

3. Janson C, Menzies-Gow A, Nan C, Nuevo J, Papi A, Quint JK, Quirce S, Vogelmeier CF. SABINA: Una visión general del uso de agonistas β de acción corta en el asma en países europeos. Adv Ther. marzo de 2020; 37(3):1124-1135. doi: 10.1007/s12325-020-01233-0. Epub 24 de enero de 2020. PMID: 31981105; PMCID: PMC7089727.2