Qué hacen los GLP-1

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) están transformando el panorama del tratamiento para la diabetes tipo 2 (DT2) y la obesidad, además de sus beneficios cardiovasculares. Estos fármacos también son prometedores en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas, ofreciendo un enfoque integral para pacientes con múltiples comorbilidades.

Esta clase farmacológica multifacética imita la acción del GLP-1 endógeno y ha demostrado beneficios mucho más allá del control glucémico y la pérdida de peso.

El GLP-1, una hormona incretina secretada por las células L intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos, aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa, suprime la liberación de glucagón y retrasa el vaciado gástrico, lo que ayuda al control de la glucosa postprandial. También actúa sobre el cerebro para favorecer la saciedad y reducir la ingesta calórica. Los análogos de GLP-1 imitan estas acciones activando los receptores de GLP-1 en el páncreas, el cerebro y el tracto gastrointestinal.

La hormona GLP-1 desempeña un papel vital en la regulación de los niveles de azúcar en sangre. Los fármacos que imitan su acción mejoran la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa y se ha demostrado que reducen eficazmente los niveles de hemoglobina glicosilada (A1c) en pacientes con DM2.

Estudios indican que los agonistas de GLP-1 pueden reducir los niveles de A1c entre un 1% y un 1,5%, dependiendo del fármaco específico y de la población de pacientes. Esta reducción es comparable o incluso mayor que la lograda con la insulina basal, proporcionando un mejor control glucémico con un menor riesgo de hipoglucemia. Además, estos medicamentos reducen la secreción de glucagón durante la hiperglucemia, disminuyendo la producción de glucosa hepática y apoyando aún más el control glucémico.

Más allá de los beneficios glucémicos, los análogos de GLP-1 como la semaglutida han demostrado resultados excepcionales en la pérdida de peso, con ensayos clínicos que informan de una reducción de hasta el 15% del peso corporal.

Estos fármacos actúan a través de múltiples mecanismos. A nivel cerebral, estos medicamentos modulan los centros del apetito hipotalámico, promoviendo la saciedad y reduciendo significativamente la ingesta de calorías. Esta regulación también se extiende a los circuitos de recompensa, disminuyendo la necesidad de buscar el placer en la comida. Como resultado, los pacientes tratados con estos fármacos reducen su ingesta de alimentos y agua.

Otro aspecto destacable, es la alteración de la percepción de la palatabilidad de los alimentos: Aunque el mecanismo exacto aún no se comprende del todo, se ha sugerido que los análogos de GLP-1 podrían modificar las preferencias por ciertos tipos de alimentos, contribuyendo también a una dieta más saludable.

A nivel gastrointestinal, estos fármacos ralentizan el vaciado gástrico, lo que se traduce en una mayor sensación de saciedad o plenitud postprandial. En consecuencia, se reduce la velocidad a la que la glucosa ingresa al torrente sanguíneo después de una comida, lo que mejora los picos de glucosa postprandial y la saciedad, lo que también favorece la pérdida de peso.

Estos medicamentos también pueden ayudar a preservar la función de las células beta, protegiéndolas contra el estrés y la apoptosis. Esto es importante para los pacientes con DM2, ya que la disfunción progresiva de las células beta es un factor clave en el desarrollo de la enfermedad.

Estos mecanismos explican por qué los análogos de GLP-1 se han convertido en una opción terapéutica eficaz y aprobada para el tratamiento tanto de la DM2 como de la obesidad.

Protección cardiovascular

Estudios como SUSTAIN-6, SELECT y LEADER revelan que los análogos de GLP-1 como la semaglutida y la liraglutida reducen los eventos cardiovasculares importantes. Estos beneficios son independientes de la pérdida de peso. Un estudio de 2023,1 encontró que la semaglutida (2,4 mg) redujo significativamente los eventos cardiovasculares importantes, como el ataque cardíaco y el accidente cerebrovascular, en pacientes con obesidad y enfermedades cardiovasculares pero sin diabetes. Su formulación contra la obesidad también proporciona beneficios para la prevención de enfermedades cardíacas y afecciones relacionadas, como la hipertensión y la apnea del sueño. Esto es particularmente interesante porque uno podría pensar que este beneficio podría ser secundario a la pérdida de peso, ya que reduce el riesgo de complicaciones asociadas. Sin embargo, en este caso, varios subestudios han demostrado que el beneficio es independiente de si los pacientes perdieron más o menos del 5% de su peso.

Efectos antiinflamatorios

Aunque no se ha establecido el mecanismo exacto para esta reducción del riesgo cardiovascular, estos beneficios parecen estar relacionados con las propiedades antiinflamatorias de estos fármacos, que también promueven la vasodilatación y reducen la rigidez arterial y el estrés oxidativo. Estos fármacos tienen un claro efecto antiaterosclerótico y un impacto positivo en el metabolismo lipídico postprandial, ayudando a reducir la carga de triglicéridos y otras grasas en circulación tras la ingesta de alimentos. Esto es especialmente relevante en pacientes con dislipidemia, que es un factor clave en la progresión de las enfermedades cardiovasculares.

En pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, estos fármacos mejoran la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, como se refleja en mejores puntuaciones en la Escala de Calidad de Vida y menos hospitalizaciones por descompensación cardíaca.

Beneficios para las articulaciones y la piel

Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine,2 encontró que la semaglutida reduce el dolor de la osteoartritis de rodilla de manera más efectiva que un placebo. Del mismo modo, los estudios en animales han demostrado que la liraglutida ayuda a aliviar el dolor de esta afección.

Además de la pérdida de peso, que alivia el estrés articular y mejora la movilidad, los análogos de GLP-1 tienen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que pueden reducir el dolor y la inflamación de las articulaciones.

De manera similar, los pacientes con psoriasis tratados con estos medicamentos han mostrado una mejoría, lo que sugiere un impacto beneficioso en las enfermedades inflamatorias crónicas.

Estos hallazgos refuerzan la hipótesis de que los análogos de GLP-1 pueden tener un papel terapéutico en diversas enfermedades basadas en la inflamación, abriendo nuevas vías de investigación y posibilidades clínicas en los próximos años.

Beneficios renales y hepáticos

Estos medicamentos también pueden tener efectos nefroprotectores y el potencial de tratar enfermedades metabólicas del hígado. Los análogos de GLP-1 pueden retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica, reducir la albuminuria, un marcador clave de daño renal, y aumentar la diuresis y la natriuresis, lo que contribuye a una menor sobrecarga del sistema renal en pacientes con DT2.

Aunque estos efectos se han observado en pacientes con DM2 y obesidad, todavía faltan estudios específicos en individuos obesos sin diabetes, pero los datos sugieren que podrían desempeñar un papel clave en el tratamiento de la enfermedad renal crónica más allá del control glucémico.

Los análogos de GLP-1 están en estudio por sus efectos hepatoprotectores, reduciendo la progresión de la esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica, una afección caracterizada por inflamación y fibrosis hepática en personas con enfermedad del hígado graso asociada con disfunción metabólica. Estudios preclínicos muestran que los pacientes tratados con análogos de GLP-1 o tirzepatida (un polipéptido insulinotrópico dual dependiente de glucosa y análogo de GLP-1) tienen menos progresión de la fibrosis hepática, lo que sugiere un efecto hepatoprotector en el hígado.

Potencial neurodegenerativo

Los agonistas de GLP-1 son prometedores en neurología, ya que reducen la neuroinflamación, mejoran la función neuronal y minimizan el daño cerebral en enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson.

Actualmente, múltiples ensayos clínicos de fase 3 están evaluando el efecto de estos fármacos en las enfermedades neurodegenerativas. En la enfermedad de Alzheimer, reducen las placas de beta-amiloide y mejoran la función cognitiva. En la enfermedad de Parkinson, protegen las neuronas dopaminérgicas, retrasan la progresión de la enfermedad y mejoran la función motora.

Adicciones y trastornos psiquiátricos

Los análogos de GLP-1 modulan el sistema de recompensa dopaminérgico del cerebro, reduciendo los antojos de sustancias adictivas como el alcohol y las drogas. Los estudios sobre la semaglutida han revelado una menor incidencia de abuso y recaída del alcohol en individuos con dependencia del alcohol, probablemente debido a su inhibición del refuerzo positivo relacionado con el consumo de alcohol.

Estos efectos sobre el sistema dopaminérgico también han despertado interés en su potencial para tratar trastornos psiquiátricos como la depresión y los trastornos del estado de ánimo. Se están llevando a cabo ensayos clínicos para determinar si la modulación del sistema de recompensa puede mejorar los síntomas depresivos en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2.

La apnea obstructiva del sueño es una afección común en personas con obesidad y diabetes tipo 2 y se asocia con deterioro cognitivo y riesgo cardiovascular.

Un estudio de 2024,3 encontró que la tirzepatida redujo significativamente el índice de apnea-hipopnea, disminuyó la carga hipoxémica y mejoró la calidad del sueño en pacientes con apnea obstructiva del sueño. Estos hallazgos sugieren que los análogos de GLP-1 no solo pueden mejorar la salud metabólica, sino también reducir el impacto de la hipoxia intermitente en el cerebro, que es un factor clave en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Efectos Adversos

Aunque los análogos de GLP-1 proporcionan muchos beneficios, se asocian con efectos secundarios, principalmente síntomas gastrointestinales como náuseas (25%-50%), vómitos (10%-15%), diarrea (8%-15%) y estreñimiento. Estos síntomas suelen ser de leves a moderados y tienden a desaparecer con el tiempo.

Estos medicamentos están contraindicados en pacientes con antecedentes de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 debido al riesgo potencial de crecimiento tumoral. Tampoco se recomiendan para pacientes con pancreatitis recurrente de causas desconocidas.

Sin embargo, en situaciones específicas, como la pancreatitis secundaria a la colelitiasis resuelta por colecistectomía, los antecedentes de pancreatitis no representan una contraindicación absoluta.

Con menos frecuencia, se han observado problemas renales y riesgo de daño ocular, aunque se necesitan más estudios para confirmar cualquier relación causal.

El uso seguro y eficaz de estos medicamentos requiere una evaluación individualizada de riesgo-beneficio. Es crucial que estos fármacos sean prescritos por profesionales con experiencia en su manejo, evitando el uso indiscriminado en entornos no especializados, como ciertas clínicas estéticas.

Estos medicamentos son altamente efectivos con un perfil de seguridad favorable cuando se usan correctamente. Aunque existen riesgos como la formación de cálculos biliares y los posibles efectos pancreáticos, los beneficios en el control de la diabetes, la pérdida de peso y la reducción del riesgo cardiovascular con frecuencia superan con creces los inconvenientes.

Referencias

1. Michael Lincoff, M.D., Dra. Kirstine Brown-Frandsen, Helen M. Colhoun, M.D., John Deanfield, M.D., Scott S. Emerson, M.D., Ph.D., Sille Esbjerg, M.Sc., Søren Hardt-Lindberg, M.D., Ph.D., et al. Semaglutida y resultados cardiovasculares en la obesidad sin diabetes. N Engl J Med 2023;389 (24):2221-2232. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563

2. Henning Bliddal, M.D., Harold Bays, M.D., Sébastien Czernichow, M.D., Ph.D, Joanna Uddén Hemmingsson, M.D., Ph.D., Jøran Hjelmesæth, M.D., Ph.D., Thomas Hoffmann Morville, M.D., Ph.D., Anna Koroleva, M.D.,  et al. Semaglutida una vez a la semana en personas con obesidad y osteoartritis de rodilla. N Engl J Med 2024;391 (17):1573-1583. DOI: 10.1056/NEJMoa2403664.

3. Atul Malhotra, M.D., Ronald R. Grunstein, M.D., Ph.D., Ingo Fietze, M.D., Terri E. Weaver, Ph.D., Susan Redline, M.D., M.P.H., Ali Azarbarzin, Ph.D., Scott A. Sands, Ph.D., et al. tirzepatida para el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño y la obesidad. N Engl J Med 2024;391 (13): 1193-1205. DOI: 10.1056/NEJMoa2404881