Cuando se observan los resultados de cualquier agente para el tratamiento de la obesidad, se piensa en esta enfermedad como una serie de problemas. Algunos se superponen y otros no. Si bien entre el 20% y el 25% de las personas con obesidad también tienen diabetes tipo 2, no todos la tienen. Los compuestos que no reducen la glucosa, posiblemente serán excelentes para otros que tienen enfermedad del hígado graso o hiperlipidemia, no se puede tener un compuesto para todos los pacientes.
En un ensayo aleatorizado fase 2, el agonista del receptor de incretina en investigación, la pemvidutida, produjo una pérdida de peso significativa y otros beneficios cardiometabólicos, agregando un tipo diferente de "twincretina" a una creciente mezcla de medicamentos para bajar de peso a base de incretina que también ofrecen beneficios adicionales.
La pemvidutida es un agonista dual "equilibrado" de acción prolongada tanto del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) como del glucagón que está en desarrollo para el tratamiento de la obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), pero no de la diabetes tipo 2, ya que su efecto sobre la glucosa es neutro.
Anteriormente, en un estudio fase 1 en humanos, en pacientes que fueron tratados con pemvidutida, se había logrado, una pérdida de peso, reducción de lípidos y "mejoras robustas" en las especies de lípidos asociadas con la enfermedad del hígado graso no alcohólico, los resultados fueron informados en el Congreso Internacional del Hígado, patrocinado por la Asociación Europea para el Estudio del Hígado.
Por el contrario, el agonista del polipéptido insulinotrópico (GIP) dependiente de glucosa (GIP) dual de GLP-1 tirzepatida ha sido aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Está a la espera de una indicación para la obesidad.
Los resultados de un nuevo análisis intermedio de 24 semanas de los datos del ensayo de fase 2 de pemvidumid, llamado MOMENTUM, fueron presentados en octubre en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). En esa sesión se incluyeron presentaciones de datos para otro agonista dual de GLP-1-glucagón, la survodutida, así como datos para el "triagonista" GLP-1-GIP-glucagón, la retatrutida.
La retatrutida está en desarrollo para inducir la pérdida de peso, mientras que la survodutida, al igual que la pemvituida, está en desarrollo para inducir la pérdida de peso y tratar la enfermedad del hígado graso.
Con respecto a los agonistas duales del GLP-1-glucagón, incluida la pemvidutida, el agonismo del glucagón hace lo contrario de los agentes hipoglucemiantes, pero el compuesto está equilibrado para una mayor afinidad por el receptor de GLP-1 frente al glucagón, de modo que los efectos beneficiosos superan el efecto de la glucosa, pero aún aprovecha los beneficios del glucagón en el hígado con una disminución de la grasa hepática. con efectos positivos en el corazón, en los riñones y otros efectos metabólicos beneficiosos.
Según los investigadores, la dislipidemia, la enfermedad del hígado graso y la hipertensión son las comorbilidades más significativas de la obesidad, ocurriendo en el 66% al 70%, 58% al 75% y 45% al 55% de los pacientes, respectivamente, mientras que la diabetes tipo 2 es menos común, del 19% al 23%.
El agonismo del receptor GLP-1 de la pemvidutida reduce el apetito, la inflamación y el vaciamiento gástrico, mientras que el agonismo del glucagón aumenta la lipólisis, moviliza la grasa y aumenta el gasto energético.
En el ensayo MOMENTUM, de 2 semanas de duración, se asignó al azar a 320 participantes con sobrepeso u obesidad y al menos una comorbilidad relacionada con la obesidad, pero no con diabetes, a recibir dosis semanales de 1,2 mg, 1,8 mg o 2,4 mg de pemvidutida o placebo. Las dos dosis más bajas de pemvidutida se iniciaron inmediatamente sin titulación, mientras que la dosis de 2,4 mg se ajustó rápidamente durante 4 semanas.
En un análisis intermedio preespecificado de 160 participantes, el porcentaje de pérdida de peso corporal a las 24 semanas fue del 10,7 %, 9,4 % y 7,3 % con las dosis de 2,4 mg, 1,8 mg y 1,2 mg, respectivamente (P < 001,1). Todos los valores de pérdida de peso fueron significativos; La pérdida de peso con placebo fue no significativo.
Las proporciones de pacientes que perdieron al menos el 5% de su peso corporal fueron del 84,6%, 66,7% y 66,7%, respectivamente, frente al 25% con placebo. La mitad de los pacientes que recibieron las dosis de 2,4 mg y 1,8 mg perdieron al menos el 10% de su peso corporal. Las reducciones en la circunferencia de la cintura siguieron su ejemplo; los pacientes que recibieron la dosis de 2,4 mg perdieron un promedio de 10,2 cm, alrededor de 4 pulgadas o 4 trabillas para el cinturón. Eso es bastante bueno.
También se observaron reducciones significativas en los niveles de colesterol total y triglicéridos en la semana 24 en un 16,5% y un 25,0%, respectivamente, con la dosis de 2,4 mg. Los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad también disminuyeron, aunque no significativamente. Los niveles de lipoproteínas de alta densidad se redujeron significativamente.
La presión arterial sistólica disminuyó en 5,5 mm Hg y la presión arterial diastólica disminuyó en 1,8 mm Hg en el grupo de 2,4 mg y en menor grado entre los pacientes que recibieron dosis más bajas. No hubo cambios significativos en la frecuencia cardiaca. La homeostasis de la glucosa se conservó en todos los grupos a lo largo de las 24 semanas.
Al igual que con todos los fármacos de la clase de las incretinas, los eventos adversos gastrointestinales fueron comunes. Se produjeron vómitos intensos en una persona en el grupo de 1,8 mg y en cuatro con 2,4 mg.
Los investigadores señalan que ir más gradualmente en la titulación de estos agentes es una mejor estrategia, permitir la reducción de la dosis puede ser una mejor estrategia, y permitir los antieméticos temporalmente a medida que se aumenta la dosis es una lección que muchos han aprendido haciendo estos ensayos y, por supuesto, en la práctica clínica.
Los autores señalan que la reciente aparición de potentes medicamentos para bajar de peso a base de incretina es un gran cambio de paradigma. La prevalencia de la obesidad será del 35% o más en 2035. La cirugía bariátrica no es factible para todos, y es muy costosa, por lo que se necesitan medicamentos para brindar beneficios en términos de reducción de peso, glucosa y otros factores de riesgo cardiometabólico.