La resistencia a los antimicrobianos es uno de los principales factores de mortalidad en todo el mundo y es un importante problema de salud pública.
La introducción de antibióticos ha revolucionado la medicina, proporcionando un tratamiento eficaz para las enfermedades infecciosas que alguna vez fueron fatales y permitiendo la medicina moderna, como la cirugía y el trasplante de órganos. El desarrollo generalizado de resistencia frustra la efectividad y la vida útil de los antibióticos, lo que exige el descubrimiento de nuevos medicamentos en el estancamiento perpetuo contra los patógenos humanos.
Las bacterias no cultivadas representan una vasta (∼99% de todas las especies), fuente no explotada de nuevos andamios de productos naturales.
Recientemente, el desarrollo de la técnica iChip proporcionó acceso a una amplia diversidad de especies bacterianas no cultivadas, lo que llevó al descubrimiento de la teixobactina, aislado de la bacteria del suelo Eleftheria terrae. La teixobactina muestra una excelente actividad antibacteriana y tiene una estructura química única. La teixobactina bloquea la biosíntesis de la pared celular mediante la unión específica a precursores lipídicos altamente conservados, lo que lleva a la formación de estructuras supramoleculares que perturban la estabilidad de la membrana.
Los antibióticos con nuevos modos de acción que surgieron de la detección de bacterias no cultivadas son la lassomicina, un inhibidor de la proteasa ClpP1P2C1, y la amicobactina, un inhibidor del exportador de proteínas SecY, ambos actuando selectivamente contra las micobacterias.
Las bacterias no cultivadas parecen ofrecer una rica fuente de compuestos con nuevas características químicas y mecanicistas, lo que es un buen augurio para el descubrimiento sostenido de pistas efectivas para desarrollar antibióticos de próxima generación.
Pocas moléculas nuevas están en desarrollo, pero un nuevo antibiótico llamado clovibactina trae esperanza.
Este fármaco, aislado de bacterias que no se han estudiado previamente, parece ser capaz de combatir las "superbacterias" resistentes a múltiples fármacos gracias a mecanismos de acción inusuales.
El fármaco fue descubierto y ha sido estudiado por científicos de la Universidad de Utrecht en los Países Bajos, la Universidad de Bonn en Alemania, el Centro Alemán para la Investigación de Infecciones, la Universidad Northeastern en Boston y NovoBiotic Pharmaceuticals en Cambridge, Massachusetts.
La investigación fue publicada en Cell.¹
Dado que la clovibactina se aisló de bacterias que no se podían cultivar antes, las bacterias patógenas no han visto un antibiótico de este tipo antes y no tuvieron tiempo de desarrollar resistencia, señalaron los investigadores.
Los científicos aislaron clovibactina del suelo arenoso de Carolina del Norte y la estudiaron utilizando el dispositivo iCHip, que se desarrolló en 2015. Esta técnica les permitió cultivar "materia oscura bacteriana", las llamadas bacterias no cultivables, que componen un grupo al que pertenece el 99% de las bacterias.
Este dispositivo también allanó el camino para el descubrimiento del antibiótico teixobactina en 2020. La teixobactina es eficaz contra las bacterias grampositivas y es uno de los primeros antibióticos verdaderamente nuevos en décadas. Su mecanismo de acción es como el de la clovibactina.
Los investigadores demostraron que la clovibactina actúa a través de varios mecanismos y trataron con éxito a ratones infectados con Staphylococcus aureus.
La clovibactina exhibió actividad antibacteriana contra una amplia gama de patógenos grampositivos, incluyendo S aureus resistente a la meticilina, cepas de S. aureus resistentes a la daptomicina y resistentes a la vancomicina, y Enterococcus faecalis y E faecium resistentes a la vancomicina difíciles de tratar. Escherichia coli solo se vio afectada marginalmente "en comparación con una cepa WO153 de E coli deficiente en la membrana externa, probablemente reflejando una penetración insuficiente del compuesto"
La clovibactina actúa no sobre una sino sobre tres moléculas, todas las cuales son esenciales para la construcción de paredes bacterianas: C55PP, lípido II y lípido IIIWTA, que provienen de diferentes vías biosintéticas de la pared celular. La clovibactina se une a la porción de pirofosfato de estos precursores.
La clovibactina se envuelve alrededor del pirofosfato como un guante apretado, como una jaula que encierra su objetivo. Esto es lo que le da a la clovibactina su nombre, que se deriva de la palabra griega klouvi, que significa jaula.
El aspecto notable del mecanismo de clovibactina es que solo se une al pirofosfato inmutable que es común a los precursores de la pared celular, pero también ignora la parte variable del péptido de azúcar de los objetivos. Por lo tanto, la bacteria tiene muchas más dificultades para desarrollar resistencia contra ella. Los investigadores no observaron ninguna resistencia a la clovibactina.
Al unirse a las moléculas objetivo, se autoensambla en grandes fibrillas en la superficie de las membranas bacterianas. Estas fibrillas son estables durante mucho tiempo y, por lo tanto, aseguran que las moléculas objetivo permanezcan secuestradas durante el tiempo que sea necesario para matar las bacterias.
Debido al mecanismo de acción del antibiótico, se predicen pocos efectos secundarios. De hecho, la clovibactina se dirige a las células bacterianas, pero no a las células humanas.
Dado que estas fibrillas solo se forman en las membranas bacterianas y no en las membranas humanas, presumiblemente también son la razón por la cual la clovibactina daña selectivamente las células bacterianas, pero no es tóxica para las células humanas.
Se necesitan otros estudios, en particular, estudios en humanos, antes de que el antibiótico pueda considerarse un tratamiento potencial. Mientras tanto, las regulaciones sobre el uso adecuado de antibióticos deben continuar aplicándose para limitar la resistencia a los antibióticos.
En 2019, 4,95 millones de muertes en todo el mundo se asociaron con resistencia a los antimicrobianos bacterianos, incluidos 1,27 millones de muertes directamente atribuibles a la resistencia bacteriana a los antimicrobianos. Si esta tendencia continúa sin que haya nuevos medicamentos disponibles para tratar infecciones bacterianas, se estima que para 2050, 10 millones de personas morirán cada año por resistencia a los medicamentos antimicrobianos.¹
Referencia
Ritmo Shukla, Aaron J. Peoples, Kevin C. Ludwig, Kim Lewis, Tanja Schneider, Markus Weingarth, et al. Un antibiótico de una bacteria no cultivada se une a un objetivo inmutable. Cell: 2023;186, 19, P 4059-4073. E27. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.038