Metabolismo: Cafraglutida tratamiento mensual de la obesidad

Como ha sido tendencia en los últimos años, hay abundantes estudios en el desarrollo de moléculas dirigidas a varios receptores, ahora llamados moduladores de receptores de incretinas, para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad. Estos fármacos buscan elevada eficacia para la reducción de peso con perfil de seguridad aceptable.

Dentro de estos, tirzepatida es un coagonista unimolecular de los receptores del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), que ha mostrado resultados notables en la reducción de peso en personas con sobrepeso y obesidad, con rango de disminución de 15 % a 21 % del peso inicial.

Maridebart cafraglutida (maritida) es un anticuerpo monoclonal dirigido a antagonizar el receptor de péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, unido a dos péptidos análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón que activan ese receptor. Su vida media es más prolongada (21 días), lo que permite una administración mensual, a diferencia de las aplicaciones semanales de otros fármacos. La evidencia preclínica con esta molécula ha mostrado que es efectiva y segura para lograr la pérdida de peso en modelos animales y estudios iniciales en humanos.

Durante el Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2025 se presentaron los resultados de un estudio de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad de maritida en personas con sobrepeso y obesidad.¹ Este es un protocolo clínico, aleatorizado y controlado con placebo, en donde se incluyó una cohorte de personas con sobrepeso y obesidad sin diabetes y otra de pacientes con obesidad y diabetes.

La primera cohorte se componía de personas con índice de masa corporal ≥27 kg/m² con una comorbilidad y de índice de masa corporal ≥30 kg/m² sin diabetes. En la segunda cohorte se seleccionaron individuos con índice de masa corporal ≥27 kg/m² y diabetes (hemoglobina glucosilada entre 7 % y 10 %) sin tratamiento inyectable previo. En la primera cohorte los pacientes recibieron diversas dosis (140, 280 y 420 mg al mes) en diferentes esquemas de titulación, sobre todo para la dosis máxima de 420 mg mensual.

Mientras tanto, en la cohorte de exceso de peso con diabetes recibieron dosis mensuales de 140, 280 y 420 mg sin titulación. El objetivo primario fue el cambio de peso a las 52 semanas y como secundarios, la proporción de pacientes que lograron caídas de peso de al menos 5 %, 10 %, 15 % y 20 % y otros parámetros cardiometabólicos.

Se incluyeron 592 pacientes (465 en la primera cohorte y 127 en la segunda). Las características basales demográficas estaban bien equilibradas. La edad media en la primera cohorte fue de 47 años, con peso de 107,4 kg e índice de masa corporal de 37,9 kg/m²; mientras que en la segunda la edad fue de 55 años, peso de 103,9 kg, índice de masa corporal de 36,5 kg/m² y hemoglobina glucosilada de 7,9 %.

En cuanto al desenlace primario, se observó caída significativa de peso comparado con placebo entre 12,3 % y 16,2 % (en el análisis de intención a tratar y de la dosis baja a la dosis alta) en la cohorte sin diabetes. En el grupo con exceso de peso y diabetes la pérdida de peso fue de 8,4 % a 12,3 %. Es interesante que la pendiente de descenso parece continuar después de las 52 semanas. Aunado a ello, 80 % de los asignados a maritida perdió al menos 5 % de peso y la mitad de los pacientes que usaron el fármaco logró pérdida mayor a 15 %. Asimismo, maritida logró mejora en múltiples parámetros cardiometabólicos, como reducción de hemoglobina glucosilada (de 1,6 % en la cohorte con diabetes), reducción de grasa corporal, circunferencia de cintura, presión arterial y proteína C reactiva, entre otros.

En cuanto a la seguridad, como se esperaba, los efectos adversos fueron principalmente gastrointestinales, predominando náusea, vómito, constipación y diarrea, que se catalogaron como leves a moderados y ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que no escalaron la dosis.

Este trabajo es de fase 2 y trata de responder preguntas respecto a la eficacia y seguridad con varias dosis del fármaco de estudio.¹ Los resultados muestran que existe reducción de peso significativa con un tratamiento mensual, además de una caída relevante de hemoglobina glucosilada en diabetes. El trabajo es interesante porque maridebart cafraglutida es agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, pero antagonista del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa.

Tirzepatida es un agonista de este último receptor, por lo que se infiere que tanto el agonismo como el antagonismo crónico del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa poseen efectos para la reducción de peso. Tal vez la teoría integradora de estos disímiles efectos sea que el agonismo crónico del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa genera desensibilización del receptor comportándose de manera funcional como un antagonismo. Sin embargo, estos mecanismos aún no son claros. Es relevante resaltar que el fármaco es de uso mensual. Sin duda con esto se esperaría que se favorezca mayor cumplimiento terapéutico dada la menor necesidad de aplicación.

En el contexto de la seguridad lo observado es similar a lo conocido sobre efectos gastrointestinales, pero se destaca la importancia de usar el fármaco en una dosis menor de manera inicial e ir escalando para mejorar la tolerancia. 

Maritida es uno de los múltiples desarrollos interesantes que podrían ser alternativas de manejo para personas con exceso de peso con y sin diabetes. Por supuesto, es necesario conocer los datos de los estudios de fase 3 que se encuentran en proceso para tener mejor idea de los resultados. 

Referencia

1. Jastreboff AM, Ryan DH, Bays HE, Ebeling PR, y cols.; MariTide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 23 Jun 2025. doi: 10.1056/NEJMoa2504214. Fuente