La compleja fisiopatología de la obesidad requiere un enfoque multidisciplinario que incluya el estilo de vida y las intervenciones médicas para un manejo exitoso. Los medicamentos contra la obesidad (OMA) se han convertido en una herramienta poderosa, que cambia la vida de muchas personas con obesidad que no pueden mantener la pérdida de peso a largo plazo solo a través de cambios en el estilo de vida.
Al igual que con otras enfermedades crónicas como la hipertensión y la hiperlipidemia, el objetivo de décadas de investigación ha sido desarrollar medicamentos contra la obesidad con eficacia y seguridad a largo plazo. Los recientes hallazgos innovadores de un ensayo de fase 2 muestran un inmenso potencial para una nueva OMA.
A continuación, se detallan cinco cosas que debe saber sobre el papel de los agonistas en el tratamiento de la obesidad:
1. La fisiología de la hormona intestinal en el desarrollo de las OMA. Las tres hormonas asociadas con la obesidad o la diabetes son: el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el glucagón.
GLP-1, un péptido liberado de los intestinos en respuesta a la ingestión de alimentos, aumenta la producción de insulina, reduce la motilidad intestinal y suprime el apetito. GIP es también una hormona intestinal que aumenta la producción de insulina estimulada por las comidas y, además, facilita la lipólisis. Se sabe que el glucagón aumenta la producción hepática de glucosa, pero también aumenta la secreción de insulina en el contexto de la hiperglucemia. El glucagón también promueve la lipólisis.
Aunque estas hormonas, llamadas incretinas, son hormonas intestinales que estimulan la secreción de insulina postprandial, su papel en la fisiología energética es más diverso. Debido a los múltiples mecanismos de acción, las incretinas se conocen cada vez más como hormonas estimuladas por nutrientes (NuSH), un término que abarca otros péptidos con potencial terapéutico (por ejemplo, amilina, oxintomodulina, péptido tirosina).
2. Las terapias NuSH son OMA altamente efectivas. En 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la semaglutida subcutánea 2.4 mg, un agonista del receptor GLP-1, para el tratamiento de la obesidad. Los ensayos clínicos que demuestran una pérdida de peso promedio del 15% en pacientes que toman semaglutida marcaron el comienzo de una nueva era de OMA asociada con una pérdida de peso significativa que no solo mejora la actividad de la enfermedad sino que también tiene el potencial de lograr la remisión de la diabetes.
Los hallazgos recientes del ensayo OASIS I demostraron una pérdida de peso promedio del 15,1% desde el inicio en pacientes tratados con semaglutida oral durante 68 semanas.
Las sociedades médicas, incluida la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, recomiendan una pérdida de peso del 10% al 15% para tratar completamente las comorbilidades relacionadas con el peso, como la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
En 2022, la tirzepatida, un agonista dual del receptor GLP-1 y GIP, demostró una pérdida de peso promedio del 22,5% en la fase 3 del ensayo SURMOUNT-1 para la obesidad, una pérdida de peso que se acerca a la de algunas cirugías bariátricas.
3. La nueva retastrividad triple agonista induce una pérdida de peso significativa. Los estudios preclínicos sobre la terapia NuSH más nueva, triple retastrividad del agonista del receptor de GLP-1-GIP-glucagón, mostraron actividad predominante en el receptor GIP, con menos agonismo del receptor de GLP-1 y glucagón que el de GLP-1 y GIP endógenos. Los resultados de un ensayo de fase 2 publicado en junio de 2023 mostraron una pérdida de peso del 24% a las 48 semanas en adultos con obesidad tratados con retatrutida, que es la mayor pérdida de peso reportada en un ensayo de obesidad hasta el momento. Además, por primera vez en la investigación de farmacoterapia de la obesidad, el 100% de los participantes lograron una pérdida de peso clínicamente significativa (definida como ≥ 5% del peso inicial).
4. La retatrutida puede mejorar el metabolismo de los lípidos. En el ensayo de fase 2, la retastrutilida redujo los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en aproximadamente un 20%. Este grado de reducción de LDL-C en plasma es dramático en los estudios de pérdida de peso. Por lo general, la pérdida de peso reduce significativamente los niveles de triglicéridos, aumenta los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad y tiene un efecto modesto en la reducción de LDL-C de aproximadamente el 5%.
Una reducción del 20% en LDL-C con retastrividad genera hipótesis. Los estudios preclínicos han demostrado que el glucagón es un importante regulador de la degradación de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), con la falta de glucagón que resulta en un aumento de los niveles de PCSK9, disminución de los receptores de LDL y aumento de LDL en plasma; por el contrario, el tratamiento con glucagón disminuyó el LDL plasmático.
5. Seguridad a largo plazo de la retatrictiva. En el ensayo de fase 48 de 2 semanas, se observó que la retatrividad tenía un perfil de efectos secundarios muy similar a otras terapias NuSH (p. ej., semaglutida 2,4 mg, tirzepatida), con un predominio de síntomas gastrointestinales que incluyen náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento. Sin embargo, también surgieron efectos secundarios potencialmente únicos de la retastrícula. Se informó hiperestesia cutánea y sensibilidad cutánea en el 7% de los participantes en el grupo de retatrutide versus 1% en el grupo de placebo; Ninguno de estos efectos se asoció con hallazgos físicos en la piel. Cabe destacar que 17 de 198 (9%) participantes en el grupo de retatrutide desarrollaron arritmia cardíaca frente a dos de 70 (3%) en el grupo placebo. No se observó un patrón consistente de tipo de arritmia (p. ej., supraventricular, ventricular), y algunos de estos eventos se informaron como "palpitaciones" o "aumento de la frecuencia cardíaca" sin más detalles. Los datos de los ensayos clínicos de fase 3 proporcionarán más información sobre la seguridad a largo plazo de la retatruida.
Referencias
Filip K Knop, Vanita R Aroda, Rubén D do Vale, Thomas Holst-Hansen, Peter N Laursen, Julio Rosenstock, et al. Semaglutida oral 50 mg tomada una vez al día en adultos con sobrepeso u obesidad (OASIS 1): un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble. ciego, controlado con placebo. The Lancet, 2023; 402 (10403), 705 – 719. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01185-6.
Domador Coskun, Shweta Urva, William C. Roell, Ruth E. Gimeno, Axel Haupt, Zvonko Milicevic, et al. Y3437943, un novedoso agonista triple de los receptores de glucagón, GIP y GLP-1 para el control glucémico y la pérdida de peso: desde el descubrimiento hasta la prueba clínica de concepto. cmet.2022.07.013. DOI:https://doi.org/10.1016/j.