Nuevo agonista del GLP-1

Los resultados del ensayo SLIMMER, han mostrado que la ecnoglutida, un nuevo agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1),¹ fue significativamente más eficaz que el placebo para inducir la pérdida de peso en adultos con sobrepeso u obesidad, según los datos de más de 600 individuos.

Linong Ji, MD, del Hospital Popular de la Universidad de Pekín, Beijing, China, autor del estudio, señalo además que la ecnoglutida mejoró significativamente otros factores clave de riesgo cardiometabólico, como la circunferencia de la cintura, la presión arterial, el perfil lipídico, la A1c, la glucosa en ayunas, el nivel de insulina y el ácido úrico, al tiempo que redujo el contenido de grasa hepática. Estos beneficios posicionan a la ecnoglutida como una estrategia terapéutica convincente para gestionar la obesidad clínica, especialmente en el contexto de la disfunción metabólica y la enfermedad hepática esteatótica asociada (MASLD).

Los resultados del ensayo aleatorizado de fase 3 se presentaron en la 85ª Sesión Científica de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y se publicaron simultáneamente en The Lancet Diabetes & Endocrinology.¹

Según los investigadores, el nuevo fármaco se diferencia de otros agonistas del receptor GLP-1 por su capacidad para inducir selectivamente la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). A diferencia de las terapias no sesgadas con GLP-1, la ecnoglutida activa selectivamente las vías de señalización del AMPc, al tiempo que minimiza el reclutamiento de β arrestinas, lo que podría explicar su mayor efectividad para la reducción del peso corporal y los efectos metabólicos sostenidos.

Los investigadores asignaron aleatoriamente a 664 adultos chinos con sobrepeso y obesidad a una dosis semanal de 1,2 mg, 1,8 mg o 2,4 mg de ecnoglutida o a un placebo. Los criterios de valoración coprimarios fueron el cambio porcentual en el peso corporal y la proporción de individuos con una reducción del 5% o más en el peso corporal después de 40 semanas.

La población del estudio incluyó adultos de 18 a 75 años con sobrepeso u obesidad, definidos como un IMC de 28 kg/m² o más, o 24 kg/m² o más con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (prediabetes, hipertensión, hiperlipidemia, MASLD, síndrome de apnea obstructiva del sueño o dolor articular con soporte de peso), pero sin diabetes tipo 1 o 2. La edad media de los participantes fue de 34,2 años, y la mitad eran mujeres.

Los individuos del grupo de ecnoglutida tuvieron una pérdida de peso corporal media del 9,1%, 10,9% y 13,2% desde el inicio a las 40 semanas con dosis de 1,2 mg, 1,8 mg y 2,4 mg, respectivamente, que fue significativamente mayor en todos los niveles de dosis que el placebo (0,1%) (P < 0,0001 frente a placebo para todas las dosis).

Además, un número significativamente mayor de pacientes en los grupos de ecnoglutida perdió al menos el 5% de su peso corporal en la semana 40 en comparación con el grupo de placebo (77%, 84%, 87% y 16% en los grupos de 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg y placebo, respectivamente).

Un criterio secundario clave de valoración de la eficacia fue el porcentaje de individuos que lograron una pérdida de peso corporal de al menos el 5% después de 48 semanas; Entre el 78% y el 93% de los participantes de los grupos de ecnoglutida lograron este criterio de valoración, con los mayores cambios con las dosis más altas.

Diez individuos de los grupos de ecnoglutida suspendieron la medicación debido a eventos adversos, los más comunes de los cuales fueron eventos gastrointestinales leves a moderados. Los eventos adversos emergentes del tratamiento ocurrieron en el 93% de los participantes en cada uno de los grupos de ecnoglutida y en el 84% del grupo de placebo.

Conclusiones

Los investigadores señalaron que la ecnoglutida no solo representa un competidor viable en el mercado de análogos de GLP-1, sino que también se destaca por su potencial para abordar las limitaciones de falta de respuesta en el tratamiento de la obesidad, al tiempo que proporciona beneficios metabólicos holísticos.

Al menos un 10 por ciento de los pacientes con pérdida de peso no logran una pérdida de peso clínicamente significativa de al menos un 5 por ciento. Las posibles razones de la falta de éxito incluyen los polimorfismos genéticos, la heterogeneidad metabólica, el cumplimiento del tratamiento o la sensibilidad diferencial del receptor.

Ofrecer opciones de tratamiento alternativas con una tasa de respuesta alta es crucial para las personas que no responden a las terapias existentes. Los resultados del ensayo marcan un hito en la terapéutica de la obesidad y son un logro significativo en el control del peso.

Después de 48 semanas de tratamiento, la ecnoglutida logró una reducción de peso del 15.4 por ciento, y el 92.8 por ciento de los pacientes lograron una pérdida de peso clínicamente significativa.

Teniendo en cuenta la alta potencia de la ecnoglutida y los datos de seguridad, podría servir como una opción viable para los individuos que no logran una reducción de peso suficiente con los agonistas del receptor GLP-1 existentes en sus dosis aprobadas o que necesitan lograr una mejor reducción en el peso corporal, señaló el autor del estudio y añadió "Tengo confianza y optimismo de que veremos regímenes de tratamiento más personalizados para la obesidad".

De cara al futuro, los pacientes en los grupos de ecnoglutida de 1,8 mg y 2,4 mg continuaron teniendo pérdida de peso en la semana 48 sin llegar a una meseta, lo que indica que podría ser posible una pérdida de peso aún mayor con un tratamiento prolongado con ecnoglutida en estudios de mayor duración.

Para conferir la ventaja clínica adicional, se necesitaría un estudio que comparara los efectos clínicos de un análogo de GLP-1 sesgado con los de un análogo de GLP-1 farmacocinéticamente emparejado pero equilibrado.

En un editorial adjunto, Tricia M-M Tan, PhD,² del Imperial College de Londres, Reino Unido, señaló que el desarrollo de agonistas sesgados del receptor GLP-1 ha sido recibido con entusiasmo por la industria farmacéutica, pero ¿esta característica de diseño realmente confiere alguna ventaja clínica adicional? Estuvo de acuerdo con Ji en que se necesita un estudio comparativo de "un análogo de GLP-1 sesgado con los de un análogo de GLP-1 farmacocinéticamente emparejado pero equilibrado", solo entonces estará claro el papel clínico de esta característica de diseño.

Sin embargo, "es probable que los resultados clínicos de la ecnoglutida sean generalizables a otras poblaciones", dado que los efectos de los análogos de GLP-1 son similares cuando se prueban en pacientes de varias etnias, y agregó que esto podría aumentar la disponibilidad global de los tratamientos con GLP-1.

Aunque las terapias actuales representan opciones potentes y efectivas para el tratamiento modificador de la obesidad, tienen limitaciones, con heterogeneidad de respuestas en términos de potencia y tolerabilidad, dijo Andrew Kraftson, MD, especialista en endocrinología y medicina interna de la Universidad de Michigan, Ann Arbor. "La ecnoglutida continúa la tendencia de refinar estas moléculas para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios", dijo. "Cuando este tipo de péptidos interactúan con las células, activan ciertos receptores y generan una cascada de señales que promueve los efectos deseados. Sin embargo, cuanto menos específico sea el "mensaje", menos potente será la señal. Además, los efectos secundarios pueden ser el resultado de un mensaje menos controlado", anotó.

Al igual que con la tirzepatida, la ecnoglutida se desarrolló para producir una señal "sesgada" con la intención de proporcionar un mayor control de la señal/mensaje para aumentar las probabilidades de controlar el peso y reducir las probabilidades de efectos secundarios.

Aunque el estudio actual no fue una comparación directa con otros miméticos de incretinas, la similitud en la eficacia de la pérdida de peso con la tirzepatida, un agonista del péptido insulinotrópico (GIP) dual GLP-1 / glucagón, fue interesante y respalda el efecto de sesgo de la manipulación molecular como una estrategia efectiva para refinar la terapia con incretinas.

Desde un punto de vista clínico, la tendencia hacia el perfeccionamiento de la terapia para el control del peso beneficiará a los pacientes al ampliar sus opciones, dijo Kraftson. "También podría ayudarnos a abordar la heterogeneidad observada en la respuesta clínica que vemos en nuestros pacientes y acercarnos a la medicina personalizada".

Las limitaciones del estudio actual, como reconocieron los investigadores, incluyen el período de tiempo relativamente corto, el tamaño pequeño de la muestra y la falta de comparación directa. Además, el estudio difiere de la práctica clínica en su aumento de la dosis.

En la práctica, "no estamos tratando de llevar a los pacientes a una dosis determinada, estamos tratando de encontrar la dosis más baja, más tolerable y suficientemente efectiva para lograr los objetivos de salud; por lo tanto, podemos determinar que la titulación de la dosis debe ocurrir más lentamente y/o que una dosis más baja puede ser lo suficientemente efectiva.

Los invetigadores señalaron que los datos de eventos adversos para los problemas gastrointestinales comunes podrían ser potencialmente mejores en la práctica clínica si se emplean estrategias de mitigación.

Referencias

1. Prof. Linong Ji, MD,Dra. Leili Gao, Prof. Haibo Xue, MD, Junhang Tian, MBBS, Dr. Kun Wang, Prof. Hongwei Jiang, MD, et al. Eficacia y seguridad de un agonista sesgado del receptor GLP-1 ecnoglutide en adultos con sobrepeso u obesidad: un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025; Volumen 0, Número 0.

2. Tanado, Tricia M-M. ¿Es útil el agonismo sesgado en el tratamiento de la obesidad con los análogos del receptor GLP-1? The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2025; Volumen 0, Número 0