Las células cancerosas y las metástasis

Las metástasis surgen de subconjuntos de células cancerosas que se diseminan desde el tumor primario. La capacidad de las células cancerosas para prosperar en un nuevo sitio de tejido está influenciada por cambios genéticos y epigenéticos que son importantes para el inicio y la progresión de la enfermedad, pero estos factores por sí solos no predicen si los cánceres hacen metástasis y dónde.

Según Adrienne Boire, médico científico del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering en Nueva York, a medida que ha mejorado la capacidad de tratar los tumores iniciales o primarios, las personas sobreviven a las primeras rondas con cáncer solo para reaparecer años o décadas después, cuando el cáncer se ha reasentado de alguna manera en un nuevo tejido, como el cerebro, el pulmón o el hueso. Este es el cáncer metastásico, y es el gran asesino: aunque los números precisos son escasos, entre la mitad y la gran mayoría de las muertes por cáncer se han atribuido a la metástasis. Ofrecer a las personas más opciones y esperanza significará comprender cómo esos cánceres migran y recolonizan con éxito.

La prevalencia de la metástasis desmiente el arduo viaje que deben hacer las células cancerosas para lograrlo. Una célula que surge en, por ejemplo, la mama, está bien adaptada para vivir allí: para comer los ácidos grasos que tiene a su disposición, para resistir las amenazas locales y para crecer allí en un tumor sólido. Si logra escapar al torrente sanguíneo, se encuentra a una velocidad de hasta 40 cm/seg con esfuerzos de cizallamiento suficientes para destrozarlo. Si sobrevive a esa odisea y aterriza en un nuevo tejido, por ejemplo, el cerebro o el líquido cefalorraquídeo, el entorno es totalmente diferente una vez más. Los alimentos a los que la célula está acostumbrada pueden estar ausentes; las células inmunitarias u otras moléculas ambientales novedosas pueden atacar. Para que una célula logre este viaje, y luego se adapte a un nuevo entorno, es realmente una tarea titánica.

"No es fácil ni trivial", dice Ana Gomes, bióloga del cáncer del Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida. "Va en contra de todo lo que tiene que ver con la naturaleza de estas células". Estos hallazgos sugieren formas en que las células en metástasis, debido a que son tan diferentes del tumor original, podrían ser vulnerables a nuevos tipos de tratamiento. Algún día, es posible que los médicos no tengan que esperar a que la metástasis se afiance para bloquear o ralentizar la propagación del cáncer:

No es de extrañar que, a pesar de que los tumores desprenden células regularmente, la mayoría de los que escapan perecen o languidecen sin lograr establecerse como metástasis. "Personalmente, creo que la metástasis es un accidente", dice Matthew Vander Heiden, médico-científico y director del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT. "Es muy, muy ineficiente".

Las pocas células que logran esta hazaña épica son resistentes y flexibles en la forma en que se alimentan y procesan las moléculas que las rodean. Pueden modificar su bioquímica para evadir los peligros locales o para obtener el combustible que necesitan en entornos escasos.

Algunos incluso envían señales con anticipación para modificar el órgano donde aterrizarán, creando un nido mullido con un suministro de alimentos listo para cuando lleguen. "Los cambios metabólicos ayudan a estas células a enfrentar todo este desafío", dice Patricia Altea-Manzano, investigadora biomédica del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa en Sevilla, España.

Metabólicamente, los cánceres tienden a desarrollarse mejor en los tejidos donde crecen inicialmente, descubrió el grupo de Vander Heiden.¹ Y cuando se mueven, estos tumores primarios tienen sitios objetivo preferidos: los cánceres de próstata tienden a moverse hacia los huesos, por ejemplo.²

Algunas células, sin embargo, aterrizan en un lugar al que es muy poco probable que se adapten: ciertos sitios, como el bazo y los músculos esqueléticos, parecen resistir la metástasis, y hay muchas razones posibles. Las células musculares, por ejemplo, utilizan toneladas de energía, lo que hace que sus mitocondrias liberen una gran cantidad de un producto secundario del procesamiento de energía: especies reactivas de oxígeno como el peróxido de hidrógeno. Estas moléculas que se oxidan vigorosamente son tóxicas, pero las células musculares locales pueden manejarlas. Sin embargo, a pesar de que muchas células tumorales llegan al músculo esquelético a través de la sangre que lo alimenta copiosamente, rara vez se arraigan allí, obstaculizadas, sospechan los investigadores, por esas moléculas reactivas de oxígeno.

Pero la adaptación a otros entornos nuevos es posible, como descubrió Vander Heiden cuando su grupo implantó células de cáncer de mama humano en grasa mamaria o en cerebros de ratones. Aunque el cerebro carece de los tipos de bloques de construcción de grasa (ácidos grasos) que las células de cáncer de mama están acostumbradas a comer, cuando las células se introdujeron en el cerebro, se ajustaron para fabricar sus propios ácidos grasos.³ Luego, los científicos trataron a los ratones con un medicamento que bloquea la síntesis de ácidos grasos, las células cancerosas en el tejido cerebral crecieron a media velocidad (las células mamarias en la grasa mamaria continuaron creciendo sin problemas).

A veces, los tumores pueden incluso preparar un sitio extraño para su llegada, en un proceso que algunos investigadores llaman "educación del nicho metastásico". Los cánceres no solo liberan células, sino también hormonas, ADN y pequeñas burbujas de grasa llamadas vesículas en la sangre y la linfa. Estas burbujas pueden contener mensajes químicos, y cuando estas u otras señales llegan a órganos lejanos, pueden remodelar los tejidos según las especificaciones de las células tumorales. Esa "educación" ayuda a preparar las células en metástasis para que prosperen en una nueva ubicación.

Incluso los microbios pueden entrar en acción: en el caso del cáncer colorrectal, las bacterias de los intestinos enseñan al hígado a recibir las células cancerosas metastásicas.⁴ Las bacterias intestinales colonizan el tumor intestinal y luego rompen la barrera multicapa que normalmente mantiene el contenido intestinal alejado del resto del cuerpo. Luego, las bacterias pueden entrar en el hígado, donde inducen inflamación en el órgano. Esto crea un entorno favorable al tumor, por lo que las células cancerosas que llegan más tarde pueden asentarse.

Altea-Manzano estudió este proceso de preparación durante su etapa como becaria postdoctoral con la bióloga del cáncer Sarah-Maria Fendt en el Centro VIB-KU Leuven de Biología del Cáncer en Bélgica. En este caso, eran los pulmones los que estaban siendo cebados por tumores que residían en otros lugares. Y al igual que Vander Heiden observó con la metástasis del cáncer de mama en el cerebro, el acceso a los ácidos grasos fue un factor clave, específicamente, el palmitato de ácidos grasos, cuyas funciones incluyen servir como fuente de energía y como componente de las membranas celulares.

Los pulmones ya están inundados de un material rico en grasa llamado surfactante, que recubre el interior de los pulmones y evita que el tejido colapse. Cuando los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta alta en grasas, los niveles de palmitato y otros ácidos grasos en los pulmones aumentaron. Y cuando los investigadores inyectaron células de cáncer mamario en la sangre de esos ratones, la dieta alta en grasas resultó en más del doble de metástasis en el pulmón.

Para comprobar si las células tumorales secretaban algo que preparaba los pulmones para albergarlas, Altea-Manzano y sus colegas cultivaron trozos de tumor mamario de ratón en una placa, y luego recogieron el líquido que contenía todas las secreciones celulares. Cuando inyectaron esta sopa sin células en ratones, aumentó los niveles de palmitato en los pulmones; si también inyectaban células cancerosas, este tratamiento también aumentaba el nivel de metástasis pulmonares de esas células.⁵ Algún ingrediente producido por las células cancerosas cultivadas en esa placa de laboratorio estaba enviando un mensaje a los pulmones para que produzcan más palmitato. (Los científicos aún no están seguros de cuál es la sustancia señalizadora).

El resultado es que, si una célula de cáncer de mama aterriza en los pulmones, encuentra un festín graso y preparado para comer. Sin embargo, para aprovechar al máximo el nuevo menú, una célula de cáncer de mama recién llegada tendrá que alterar su química celular. Lo hace cambiando sus mitocondrias para que puedan absorber más palmitato. En experimentos con ratones, el bloqueo de ese cambio interfirió con la metástasis, sin importar la cantidad de palmitato que estuviera presente. Podría hacer lo mismo en pacientes humanos, especula Altea-Manzano, quien junto con Fendt y otros fue coautor de un análisis sobre los cambios metabólicos que podrían promover o frustrar la metástasis para la Revisión Anual de Biología del Cáncer de 2024.⁶

Además de los lugares ricos en grasa, como los pulmones, los cánceres pueden adaptarse a lugares sorprendentemente desafiantes, como una substancia estéril que es el líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro y la médula espinal.

La mayoría de los lugares del cuerpo donde se originan los tumores están repletos de nutrientes: grasas, aminoácidos, oxígeno, metales, todos los alimentos que necesita una célula en rápido crecimiento. En contraste, "el cerebro es una especie de princesa metabólica", dice Boire. "Prefiere solo la glucosa".

No solo hay muy poco que comer, sino que las células cancerosas se encontrarán rodeadas por células de apoyo del sistema nervioso y células inmunitarias residentes, las cuales arrojan agentes antitumorales.

El trabajo de Boire se centra en el líquido cefalorraquídeo. Es un líquido transparente desprovisto de muchos nutrientes y, sin embargo, la metástasis en el líquido cefalorraquídeo ocurre en alrededor del 5% al 10% de los pacientes con tumores sólidos, y generalmente mata en cuestión de meses. Para Boire, esto hace que un cáncer así sea "un digno adversario... Es totalmente malvado".

Para saber cómo sobrevive una célula tan malvada, Boire y sus colegas examinaron células metastásicas de cinco pacientes en las que los cánceres de mama o pulmón se habían apoderado del líquido cefalorraquídeo. Todas estas células habían desarrollado un sistema bioquímico que absorbe el hierro, un metal necesario para producir energía y más partes celulares. Como parte del sistema, las células segregaron una proteína llamada lipocalina-2 que recoge el hierro escaso en el medio ambiente.⁷ Por otro lado, crearon una proteína llamada transportador de lipocalina-2-hierro que atrae el complejo hierro-lipocalina-2 a las células.

Al estudiar más a fondo el proceso en ratones, el equipo de Boire descubrió que las células cancerosas aumentan su colección de hierro en respuesta a las moléculas inflamatorias producidas por las células inmunitarias locales. Luego, las células cancerosas absorben tanto hierro que las células inmunitarias no pueden satisfacer sus propias necesidades de metal. "Son como los idiotas originales del buffet", dice Boire. "Conoces a estos tipos, están tomando todo lo que quieres para ellos mismos".

Para matar de hambre a estos creeps celulares, los investigadores trataron a ratones con una molécula llamada deferoxamina que arrebata el hierro antes de que la lipocalina-2 tenga la oportunidad de agarrarlo. Efectivamente, los niveles de hierro en las células cancerosas disminuyeron. Además, los ratones sobrevivieron casi el doble de tiempo que los animales que no recibieron el tratamiento.

Boire ha comenzado a probar deferoxamina en unas pocas docenas de pacientes que tienen cáncer metastásico en el líquido cefalorraquídeo y espera publicar los resultados pronto.

Señala que el tratamiento no actúa directamente sobre el cáncer, sino que cambia su entorno para que no pueda satisfacer sus necesidades. "De alguna manera abre esta idea: hay otras formas de dirigirse al crecimiento de las células cancerosas".

Además de los alimentos, las células cancerosas viajeras necesitan protección contra los cambios en su metabolismo en nuevos entornos. La metástasis en sí misma parece hacer que las células cancerosas generen especies reactivas de oxígeno, que pueden matarlas desde adentro, dice Sean Morrison, biólogo del cáncer en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. Su equipo estudia este obstáculo de la metástasis inyectando células de melanoma humano en ratones.⁸ Los científicos pueden colocar las células justo debajo de la piel, donde deberían estar cómodas, o pegarlas en otros lugares, como el torrente sanguíneo o el bazo, para ver si pueden lograr metástasis.

En la piel, las células del melanoma no experimentan mucho estrés oxidativo. Pero las células de melanoma en la sangre u otros órganos experimentan estrés debido a los niveles más altos de moléculas reactivas de oxígeno. Podría ser que los niveles más altos de hierro y oxígeno en lugares como la sangre impulsen los cambios bioquímicos que producen estas moléculas peligrosas.

El estrés oxidativo mata las células de melanoma errantes mediante un proceso llamado ferroptosis, en el que los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana de las células cancerosas reaccionan con el hierro. "Es como un incendio de grasa que comienza en las células cancerosas mientras intentan migrar".

Pero algunas células de melanoma ganan una defensa, si navegan por el sistema linfático del cuerpo antes de establecerse. En la linfa, sus membranas recogen ácidos grasos monoinsaturados que no pueden reaccionar con el hierro de la misma manera, lo que les ayuda a resistir la ferroptosis.

Eso no es todo. Las células de melanoma que eran las más eficientes en la metástasis reconfiguraron su metabolismo.⁹ Como resultado, se atiborraron de una molécula llamada lactato en su entorno, y parecían usar este lactato para fabricar moléculas protectoras que combaten los oxidantes. Cuando los científicos bloquearon la capacidad de las células de melanoma para absorber este lactato, se redujo la enfermedad metastásica en los ratones.

Por el contrario, cuando trataron a ratones con más antioxidantes, las células en metástasis tenían más probabilidades de sobrevivir en el torrente sanguíneo y otros órganos: en algunos ratones tratados, el número de células metastásicas que circulaban por el torrente sanguíneo se duplicó con creces.

Ese resultado, publicado en 2015, fue una gran sorpresa, dice Morrison: "La gente piensa que los antioxidantes son buenos para ti". Bueno, en sus ratones de laboratorio, los antioxidantes también eran buenos para las células cancerosas, realmente buenos. 

Los resultados concuerdan con ensayos anteriores de antioxidantes en pacientes con cáncer. En estudios que abarcaron décadas, los antioxidantes como el betacaroteno y la vitamina E se relacionaron con mayores tasas de cáncer de pulmón y muertes en fumadores y tasas más altas de cáncer de próstata en hombres sanos. Aunque esos estudios no se enfocaron en el cáncer metastásico, Morrison ve una conexión. "La realidad es que en ciertas fases clave de la evolución del cáncer, las células cancerosas están a punto de morir de estrés oxidativo, por lo que se benefician más de los antioxidantes que las células normales".

Si los antioxidantes son buenos para el cáncer, entonces el aumento de las moléculas reactivas de oxígeno podría combatir algunos tipos de metástasis. De hecho, algunos tratamientos actuales contra el cáncer amplifican las moléculas reactivas de oxígeno para matar los cánceres.

Estos resultados implican que las opciones de dieta o suplementos podrían influir en el riesgo de cáncer y metástasis. Por ejemplo, una dieta alta en ácidos grasos poliinsaturados podría conducir a más de esos ácidos grasos pro-ferroptosis en las membranas de las células cancerosas. Si las células ya son bastante vulnerables, un poco de grasa poliinsaturada podría ser otra forma de empujarlas por el precipicio hacia la muerte celular. El cambio en la dieta no va a vencer al cáncer por sí solo, dice Fendt, pero, podría retrasar la progresión o ayudar a que otros tratamientos funcionen, aunque como ilustran los ensayos de antioxidantes, los efectos de la dieta pueden ser difíciles de predecir.

Es importante contar con una ciencia realmente sólida y rigurosa sobre estas cuestiones", advierte Fendt. Se están llevando a cabo algunos ensayos, pero, por ahora, no hay una dieta "antimetástasis" para recetar.

Referencias

1. Sivanand, S., Gultekin, Y., Winter, P.S. et al. El tejido canceroso de origen restringe el crecimiento y el metabolismo de las metástasis. Nat Metab 6, 1668-1681 (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01105-9.

2. Heath A. Smith, Yibin Kang. Revisión anual de la biología del cáncer. Annual Review of Cancer Biology. 2017: Vol. 1: 403-423. https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-041916-064715.

3. Ferraro, G.B., Ali, A., Luengo, A. et al. La síntesis de ácidos grasos es necesaria para la metástasis cerebral del cáncer de mama. Nat Cáncer 2, 414–428 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00183-y.

4. Alice Bertocchi, Sara Carloni, Paola Simona Ravenda, Chiara Pozzi, Giuseppe Penna, Maria Rescigno, et al. El deterioro de la barrera vascular intestinal conduce a la diseminación de bacterias intestinales y metástasis del cáncer colorrectal al hígado. Cancer Cell, 39 (5), 708 - 724.e11 (2021).

5.  Altea-Manzano, P., Doglioni, G., Liu, Y. et al. Un nicho metastásico rico en palmitato permite el crecimiento de metástasis a través de la acetilación de p65, lo que da lugar a la señalización pro-metastásica de NF-κB. Nat Cáncer 4, 344–364 (2023). https://doi.org/10.1038/s43018-023-00513-2.

6. Anke Vandekeere, Sarah El Kharraz, Patricia Altea-Manzano, Sarah-Maria Fendt. Recableado metabólico durante la metástasis: la interacción entre el entorno y el huésped. . Annual Review of Cancer Biology. 2024;Vol. 8; 269-290 https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-062822-122840

7. Xia Xiao, Beng San Yeoh, Matam Vijay-Kumar. Lipocalina 2: un actor emergente en la homeostasis del hierro y la inflamación. Annual Review of Cancer Biology. 2017; 37: 103-130. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071816-064559  

8. Quintana, E., Shackleton, M., Sabel, M. et al. Formación eficiente de tumores por células individuales de melanoma humano.  456, 593–598 (2008). https://doi.org/10.1038/nature07567.

9. Tasdogan, A., Faubert, B., Ramesh, V. et al. La heterogeneidad metabólica confiere diferencias en el potencial metastásico del melanoma. Nature 577, 115–120 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1847-2.