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Intolerancia a las estatinas: resultados CLEAR

Actualizado: 31 may 2023


El ensayo de fase 3 controlado con placebo CLEAR Outcomes, publicado en línea en el New England Journal of Medicine (NEJM),¹ da a conocer un nuevo enfoque para reducir el colesterol con el uso de ácido bempedoico.



El fármaco produjo una reducción significativa de los eventos cardiovasculares en pacientes intolerantes a las estatinas. Redujo el colesterol LDL en un 21% y redujo el criterio de valoración primario compuesto, incluida la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio (IM), el accidente cerebrovascular o la revascularización coronaria, en un 13%; El IM se redujo en un 23% y la revascularización coronaria, en un 19%.


El fármaco fue bien tolerado en la población mixta de pacientes de prevención primaria y secundaria que no pudieron o no quisieron tomar estatinas.


El ensayo CLEAR Outcomes fue presentado en la Sesión Científica del Colegio Americano de Cardiología (ACC) / Congreso Mundial de Cardiología (WCC) 2023.


Los investigadores de la Cleveland Clinic, Ohio, señalaron que, aunque en el estudio actual se estudió el ácido bempedoico como monoterapia, creen que el medicamento se usará, en la práctica clínica, principalmente en combinación con ezetimiba, una combinación que ha demostrado reducir el LDL en un 38%. Por lo tanto, se puede obtener una reducción de LDL de casi el 40%, que equivale a la reducción que se obtiene con 40 mg de simvastatina o 20 mg de atorvastatina, sin administrar una estatina.


La intolerancia a las estatinas es un problema importante que impide que muchos pacientes alcancen los niveles de colesterol LDL asociados con beneficios cardiovasculares.


El ácido bempedoico, un inhibidor de la adenosina trifosfato citrato liasa, inhibe la síntesis hepática de colesterol aguas arriba de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, la enzima inhibida por las estatinas. El ácido bempedoico es un profármaco activado en el hígado, pero no en los tejidos periféricos, lo que da lugar a una baja incidencia de eventos adversos relacionados con el músculo. Aunque el ácido bempedoico está aprobado para reducir el colesterol LDL, este es el primer ensayo que evalúa sus efectos sobre los resultados cardiovasculares.


El ensayo CLEAR Outcomes incluyó a 13.970 pacientes (48% mujeres) de 32 países que no podían o no querían tomar estatinas debido a efectos adversos inaceptables y que tenían, o estaban en alto riesgo de, enfermedad cardiovascular. Fueron asignados aleatoriamente a ácido bempedoico oral, 180 mg diarios o placebo.


El nivel medio de colesterol LDL al inicio del estudio fue de 139 mg / dL en ambos grupos, y después de 6 meses, la reducción en el nivel fue mayor con ácido bempedoico que con placebo en 29.2 mg / dL (una reducción del 21.1%).


El fármaco también se asoció con una reducción del 22% en la proteína C reactiva de alta sensibilidad.


Después de una mediana de duración del seguimiento de 40,6 meses, la incidencia de un criterio de valoración primario (muerte cardiovascular, IM, accidente cerebrovascular o revascularización coronaria) fue significativamente menor (en un 13%) con ácido bempedoico que con placebo (11,7% frente a 13,3%; cociente de riesgos instantáneos, 0,87; P = 004, <>).


La reducción del riesgo absoluto fue de 1,6 puntos porcentuales, y el número necesario a tratar durante 40 meses para prevenir un evento fue de 63.


El criterio de valoración compuesto secundario de muerte cardiovascular/accidente cerebrovascular/IM se redujo en un 15% (8,2% vs 9,5%; cociente de riesgos instantáneos, 0,85; P = 006, <>).


El IM mortal o no mortal se redujo en un 23% (3,7% vs 4,8%; cociente de riesgos instantáneos, 0,77; P = 002,19), y la revascularización coronaria se redujo en un 6% (2,7% vs 6,0%; cociente de riesgos instantáneos, 81,001; P = <>,<>).


El ácido bempedoico no tuvo efectos significativos sobre el accidente cerebrovascular mortal o no mortal, la muerte por causas cardiovasculares y la muerte por cualquier causa.


El análisis de subgrupos mostró resultados similares en todos los grupos y ninguna diferencia en el efecto del tratamiento entre hombres y mujeres.


Los eventos adversos fueron informados por el 25% de los pacientes en ambos grupos, los eventos adversos que llevaron a la interrupción fueron informados por el 10,8% del grupo de ácido bempedoico y el 10,4% del grupo de placebo.


Se notificaron trastornos musculares en el 15,0% del grupo de ácido bempedoico frente al 15,4% del grupo placebo. Tampoco hubo diferencia en los nuevos casos de diabetes (16,1% frente a 17,1%).


El ácido bempedoico se asoció con pequeños aumentos en la incidencia de gota (3,1% vs 2,1%) y colelitiasis (2,2% vs 1,2%), y también pequeños aumentos en los niveles de creatinina sérica, ácido úrico y enzimas hepáticas.


En el artículo de NEJM,¹ los autores señalan que el concepto de intolerancia a las estatinas sigue siendo controvertido. Algunos estudios recientes sugirieron que los efectos adversos informados representan una anticipación del daño, a menudo descrito como el efecto "nocebo".


Ya sea real o percibida, la intolerancia a las estatinas sigue siendo un problema clínico molesto que puede evitar que los pacientes que son elegibles para el tratamiento con estatinas alcancen los niveles de colesterol LDL asociados con beneficios clínicos. En consecuencia, se necesitan terapias alternativas sin estatinas para controlar el nivel de colesterol LDL en estos pacientes.


El ensayo CLEAR Outcomes proporciona una justificación sólida para el uso de ácido bempedoico para reducir los principales resultados cardiovasculares adversos en pacientes intolerantes a las estatinas.


En un editorial que acompaña a la publicación de NEJM,² John Alexander, MD, Duke Clinical Research Institute, Durham, Carolina del Norte, escribe: Los resultados convincentes del ensayo CLEAR Outcomes aumentarán y deberían aumentar el uso de ácido bempedoico en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida y en aquellos con alto riesgo de enfermedad vascular que no pueden o no quieren tomar estatinas. Sin embargo, es prematuro considerar el ácido bempedoico como una alternativa a las estatinas. Dada la abrumadora evidencia de los beneficios vasculares de las estatinas, los médicos deben continuar sus esfuerzos para recetarlas en las dosis máximas toleradas para los pacientes apropiados, incluidos aquellos que pueden haber suspendido las estatinas debido a presuntos efectos secundarios.


El autor señala también que, aunque el ácido bempedoico también reduce el nivel de colesterol LDL en pacientes que toman estatinas, se desconocen los beneficios clínicos del ácido bempedoico agregado a la terapia estándar con estatinas.


Sobre la observación de que el ácido bempedoico no tuvo ningún efecto observado sobre la mortalidad, señala que muchos ensayos individuales de estatinas tampoco han mostrado un efecto del agente sobre la mortalidad; fue solo a través del metanálisis de múltiples ensayos clínicos que los efectos de las estatinas sobre la mortalidad se hicieron evidentes.


El ácido bempedoico ha entrado en la lista de alternativas basadas en la evidencia a las estatinas para la prevención primaria y secundaria en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Los beneficios del ácido bempedoico son ahora más claros, y ahora es nuestra responsabilidad traducir esta información en una mejor prevención primaria y secundaria para los pacientes con mayor riesgo, quienes, como resultado, se beneficiarán de menos eventos cardiovasculares.


En un segundo editorial,³ John F. Keaney Jr, MD, Brigham and Women's Hospital, dice que la falta de una asociación clara entre el ácido bempedoico y los trastornos musculares, la diabetes de nueva aparición o el empeoramiento de la hiperglucemia es una "buena noticia" para los pacientes intolerantes a las estatinas.


Pero advierte que estos datos deben interpretarse con cautela, porque el ácido bempedoico, cuando se combina con una estatina, parece mejorar la aparición de síntomas musculares. Además, el ácido bempedoico tiene sus propios efectos secundarios reportados, incluyendo ruptura del tendón, aumento de los niveles de ácido úrico, gota y reducción de la tasa de filtración glomerular, que no se observan con el uso de estatinas.


En términos de interacciones medicamentosas, el ácido bempedoico puede aumentar los niveles circulantes de simvastatina y pravastatina, por lo que no debe usarse en pacientes que reciben estos agentes en dosis superiores a 20 mg y 40 mg, respectivamente. Del mismo modo, el ácido bempedoico no debe usarse con fibratos que no sean fenofibrato debido a preocupaciones con respecto a la colelitiasis.


Los datos disponibles indican claramente que el ácido bempedoico se puede usar como complemento de las terapias con estatinas y sin estatinas (excepto como se señaló anteriormente) para producir una reducción adicional del 16 al 26% en el nivel de colesterol LDL, sin embargo, aún no está claro hasta qué punto el ácido bempedoico adyuvante reducirá aún más el riesgo de eventos cardiovasculares, agregó.


Referencias


  1. Steven E. Nissen, M.D., A. Michael Lincoff, M.D., Danielle Brennan , M.S., Kausik K. Ray, M.D., Denise Mason, B.S.N, John J.P. Kastelein, M.D., Paul D. Thompson, M.D., Peter Libby, M.D., et al. Ácido bempedoico y resultados cardiovasculares en pacientes intolerantes a las estatinas. NEJM. 2023 DOI: 10.1056/NEJMoa2215024 .

  2. John H. Alexander, M.D., M.H.S. Editorial: Beneficios del ácido bempedoico: ahora más claro. NEJM. 2023. DOI: 10.1056/NEJMe2301490.

  3. John F. Keaney, Jr., M.D. Editorial. El ácido bempedoico y la prevención de enfermedades cardiovasculares. NEJM. 2023. DOI: 10.1056/NEJMe2300793.


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