En el 2021 se cumplirá un siglo del descubrimiento de la insulina por Banting, Best y Macleod, uno de los desarrollos médicos más importantes de la historia debido a su impacto en el manejo de la diabetes. Desde entonces se han realizado esfuerzos continuos para la creación de nuevas formulaciones de insulina, algunos de ellos exitosos y que han contribuido a la mejora en el manejo de la diabetes.¹
En 1936 Hans Christian Hagedorn combinó la insulina con protamina, logrando la primera insulina de absorción lenta. Este desarrollo fue mejorado en los siguientes años, convirtiéndose en precursor de las insulinas basales, mismas que en la actualidad son fundamentales para el manejo de gran cantidad de personas con diabetes. Las primeras insulinas provenían de ganado porcino o vacuno, lo que incrementaba la posibilidad de generación de anticuerpos antiinsulina, y la aparición de reacciones anafilácticas y de lipodistrofia, que por supuesto dificultaban el manejo de los pacientes.¹
Posteriormente, el desarrollo y masificación de producción de la insulina humana por tecnología de ADN recombinante fue un avance muy importante que permitía reducir los fenómenos biológicos producidos por las insulinas animales, además de generar mayor cantidad de insulina no limitada por la demanda de páncreas animal.
Otro progreso relevante fue la introducción de los análogos de insulina en 1998, ampliando las alternativas terapéuticas, siendo la insulina glargina una de las más representativas del grupo.1 Glargina fue desarrollada como una insulina basal y se ha convertido en el estándar de comparación de las nuevas insulinas basales.
En los últimos años se han creado preparaciones de insulina basal concentrada o modificada (por adición de ácidos grasos) con el propósito de mantener una concentración plasmática estable y así reducir eventos de hipoglucemia grave o nocturna.¹
El progreso y evolución de las formulaciones de insulina han impactado en el tratamiento de las personas con diabetes, generando mayores oportunidades para su tratamiento. Actualmente el panorama de insulinas disponibles es muy amplio, proporcionando una variedad de opciones aceptables para las personas que viven con diabetes.²
Insulina semanal
Una de las áreas de oportunidad dentro de la insulinoterapia es la búsqueda de más opciones para una insulina basal. Dentro de este tipo de insulinas, en la actualidad se intenta que posean mayor estabilidad y que se disminuya en lo posible el uso de inyecciones. La reducción en la frecuencia de aplicación de las insulinas basales podría mejorar la adherencia al tratamiento, en especial en diabéticos tipo 2.
En los últimos años se ha desarrollado una insulina que puede ser administrada de manera semanal.
Recientemente el New England Journal of Medicine publicó un estudio aleatorizado, doble ciego, en fase 2, de 26 semanas, que incluyó 247 participantes entre 18 y 75 años de edad con diabetes de tipo 2 sin uso previo de insulina. En este ensayo se comparó el uso de la insulina semanal icodec (70 U/semana) contra insulina glargina (10 U/día) en pacientes con mal control glucémico (hemoglobina glucosilada entre 7% y 9,5%) que tomaban metformina o un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4.²
Los sujetos fueron aleatorizados a la intervención y comparados en relación 1:1. El desenlace primario de eficacia se definió como el descenso en los niveles de hemoglobina glucosilada en la semana 26 frente a la cifra basal. En los desenlaces de seguridad se evaluó la frecuencia de los eventos adversos, en particular la aparición de hipoglucemia en sus diversos niveles. Los grupos formados por las asignaciones de tratamiento se encontraron balanceados, con tendencia a la mayor duración de diabetes en los aleatorizados a la insulina semanal (10,5 años frente a 8,8 años con glargina), y hemoglobina glucosilada media de 8%.²
En relación al desenlace primario, se observó disminución de la hemoglobina glucosilada de −1,33% para el grupo que utilizó insulina icodec y de −1,15% para el asignado a glargina (con diferencia de −0,18%, intervalo de confianza 95%, −0,38 a 0,02; p = 0,08). Asimismo, 72% de los pacientes tratados con icodec alcanzó valor de hemoglobina glucosilada menor a 7%, comparado con 68% del grupo de glargina.²
Los sujetos tuvieron seguimiento con monitoreo continuo de glucosa intermitente y se notó aumento en el porcentaje del tiempo en rango (70 - 140 mg/dl) en el grupo con icodec, en relación al grupo con glargina (66 frente a 60%, respectivamente). En cuanto a los desenlaces de seguridad, se observó incremento de la frecuencia de eventos de hipoglucemia nivel 1 (valor de glucosa ≥ 54 a < 70 mg/dl) con el grupo de icodec, comparado con glargina (66% frente a 60%).²
En cuanto a los cuadros de hipoglucemia nivel 2 (definida como nivel de glucosa sérica en ayunas < 54 mg/dl) y nivel 3 (aquella que requiere ayuda de un tercero para su tratamiento), la frecuencia fue baja y no se observó diferencia entre los grupos.
Frente a estos resultados, los autores concluyeron que la insulina icodec de administración semanal poseía eficacia similar a la insulina glargina de administración diaria en la disminución de los niveles séricos de glucosa así como perfil de seguridad aceptable en la terapéutica de los pacientes con diabetes de tipo 2.²
En sus guías de tratamiento para pacientes con diabetes de tipo 2, tanto la American Diabetes Association como la European Association for theStudy of Diabetes recomiendan el uso de insulina en los pacientes que no consiguen llegar a las metas individualizadas de control glucémico o en aquellas que presenten francos síntomas catabólicos asociados a hiperglucemia.³
Estudios previos enfocados en la adherencia al tratamiento en diabetes han encontrado que muchos pacientes prefieren menor cantidad de aplicaciones de insulina. En este contexto, la insulina icodec, de aplicación semanal, podría mejorar el apego al tratamiento, favoreciendo así el control metabólico de esta.⁴
Icodec es una insulina basal de administración subcutánea y semanal que alcanza su concentración máxima a las 16 horas de aplicación, y posee vida media de una semana, lo que potencialmente la convierte en opción terapéutica para algunos pacientes con diabetes de tipo 2. ¿Qué grupo de pacientes podría beneficiarse de esta opción terapéutica? En un porcentaje alto de personas con diabetes de tipo 2, la insulinoterapia inicial consiste en el uso de insulina basal nocturna, comenzando con dosis bajas, titulando de forma progresiva hasta lograr una dosis efectiva y segura. Es posible que este grupo de pacientes pueda encontrar atractiva la opción de una insulina semanal, porque la cantidad de aplicaciones se reduciría y, en consecuencia, se esperaría mayor apego terapéutico. Sin embargo, es necesario evaluar a mayor detalle el aspecto de la seguridad. Si bien en el estudio aleatorizado con icodec no se encontró aumento en la tasa de eventos de hipoglucemia nivel 2 o 3, hubo tendencia numérica a mayor cantidad de eventos de hipoglucemia 1, lo que implicaría que se requeriría un nivel alto de glucosa en ayuno para para titular a la baja la dosis de insulina, ya que el ajuste se vería reflejado varios días después.
Asimismo, dada la farmacocinética de la insulina semanal, los cambios terapéuticos deben ser en incrementos o decrementos pequeños, en particular en personas cercanas a las metas de control.
El desarrollo de las insulinas continúa, es un área que ha presentado crecimiento y evolución notables desde el descubrimiento de Banting, Best y Macleod. Es de esperarse que en los siguientes años las preparaciones de insulina muestren eficacia para la reducción de la glucemia y seguridad para la disminución de los eventos de hipoglucemia en alta cantidad y diversidad de personas con diabetes.
Referencias
1. Hirsch IB, Juneja R, Beals JM, Antalis CJ, y cols. The Evolution of Insulin and How it Informs Therapy and Treatment Choices. Endocr Rev. 1 Oct 2020;41(5):733-755. doi: 10.1210/endrev/bnaa015. PMID: 32396624. Fuente
2. LeRoith, D. Concentrated Insulins: Clinical Applications and Use in Practical Settings. Endocr Rev. 2017;23 (Supp 1): 1-27. doi: 10.4158/1934-2403-23.s1.1. Fuente
3. Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, Silver R, y cols. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med. 22 Sep 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. PMID: 32960514. Fuente
4. Swinnen SG, Hoekstra JB, DeVries JH. Insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care. Nov 2009;32 Suppl 2(Suppl 2):S253-9. doi: 10.2337/dc09-S318. PMID: 19875560. Fuente