Inhibidor de la fosfodiesterasa 10A seguro y eficaz en la esquizofrenia

Un ensayo de fase 2 en pacientes con esquizofrenia sugiere que el nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa 10A (PDE10A) conocido como CPL'36 es efectivo y generalmente seguro en las exacerbaciones agudas de la enfermedad.

Los investigadores incluyeron a 189 pacientes con esquizofrenia aguda, en comparación con un grupo placebo. Los grupos que recibieron 20 o 40 mg de CPL'36 una vez al día cumplieron el criterio de valoración primario de una mejora significativa desde el inicio hasta el día 28 en las puntuaciones de la subescala positiva de la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS).

Ambos grupos de tratamiento activo también mostraron una mejora significativa en las puntuaciones totales en el PANSS, y el grupo de 40 mg mostró una mejora significativa en las puntuaciones en la subescala negativa del PANSS.

Los eventos adversos más comúnmente reportados para todos los grupos incluyeron ansiedad, insomnio y somnolencia. En los grupos de tratamiento activo no se observaron aumentos significativos en los niveles de glucosa y colesterol total ni en los parámetros hepáticos.

El Dr. Maciej Wieczorek, MD, CEO de Celon Pharma, Łomianki, Polonia, coinvestigador del estudio, señala que el fármaco es eficaz y tiene un perfil de seguridad muy leve, sin efectos secundarios metabólicos y con efectos extrapiramidales limitados.

Los hallazgos se presentaron el 18 de mayo de 2025 en la Reunión Anual 2025 de la Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association, APA).

¿Modulador de dopamina?

La PDE10A hidroliza el monofosfato de adenosina cíclico y el monofosfato de guanosina cíclica "y se expresa en gran medida en las neuronas espinosas medianas estriadas (MSN)", escribieron los investigadores. Su inhibición puede conducir a una modulación de la actividad de MSN, lo que aumenta el potencial del fármaco como tratamiento para la psicosis. Es completamente diferente a otras drogas. No bloqueamos los receptores de dopamina; más bien, modulamos la liberación de dopamina. Y desde el punto de vista molecular, es muy selectivo.

Después de que CPL'36 mostrara una buena seguridad y tolerabilidad en un ensayo clínico de fase 1 que realizaron, los investigadores trataron de evaluar su seguridad y eficacia en un estudio de fase 2. Aunque los resultados de primera línea fueron publicados por la compañía de desarrollo de medicamentos el año pasado, los hallazgos más detallados se presentaron en la reunión de la APA de este año.

El fármaco también se está desarrollando para la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson.

En el presente ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y de dosis, 189 pacientes adultos con esquizofrenia fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis de 20 mg (n = 58; edad media, 41,3 años; 55% hombres) o de 40 mg (n = 66; edad media, 42,1 años; 62,1% hombres) de CPL'36 una vez al día en forma de polvo en una cápsula de gelatina dura o placebo equivalente (n = 65; edad media, 41,5 años; 70,8% hombres). Todos los tratamientos se tomaron durante 28 días consecutivos.

Para su inclusión en el estudio, todos los participantes debían haber experimentado una exacerbación de los síntomas psicóticos en el período de 2 meses anterior y tener una puntuación total de ≥ 80 en el PANSS. Al inicio del estudio, la puntuación total media en el PANSS para todos los participantes fue de 105.

Las medidas de seguridad incluyeron ECG; la Escala de Valoración de Síntomas Extrapiramidales; y varios exámenes físicos, neurológicos y dermatológicos.

Los resultados mostraron una mejoría significativamente mayor desde el inicio hasta el día 28 en las puntuaciones de la subescala positiva del PANSS para CPL'36 20 mg/d (reducción, 3,7 unidades; P < .001; Cohen d, 0,73) y 40 mg/d (reducción, 6,3 unidades; P < 0,001; Cohen d, 1.38) vs placebo.

Además, se observaron mejoras significativas en las puntuaciones de esta subescala para ambas dosis ya en la semana 1 y continuaron durante las semanas 2, 3 y 4.

En comparación con el grupo de placebo, ambos grupos de tratamiento activo también tuvieron una mayor mejoría en las puntuaciones totales en el PANSS en todos los puntos temporales (reducciones del día 28, 9,7 y 16,4 unidades, respectivamente; P < .001 para ambos).

Hubo una reducción de 2,6 unidades en las puntuaciones en la subescala negativa del PANSS para el grupo de 40 mg/d frente al grupo de placebo (P < 0,001) a los 28 días, con una mejora significativa a partir de la semana 2 y continuando durante las semanas 3 y 4.

Las pruebas de plasma mostraron que los niveles de glucosa y colesterol total se mantuvieron constantes durante todo el estudio.

La somnolencia fue el evento adverso más común, reportado por el 15,8% del grupo de 20 mg, el 12,3% del grupo de 40 mg y ninguno del grupo de placebo.

Además, la ansiedad fue reportada por el 10,5%, 13,8% y 9,2% de los grupos; insomnio en 7,0%, 7,7% y 7,7% de los grupos; y el empeoramiento de los síntomas de la esquizofrenia en un 7,0%, 10,8% y 3,1% de los grupos, respectivamente.

Además, cinco miembros en el grupo de 20 mg, ocho en el grupo de 40 mg y ninguno en el grupo de placebo informaron síntomas extrapiramidales, que podrían incluir acatisia, trastorno extrapiramidal, distonía o temblor, y fueron considerados por los investigadores como leves a moderados. Añadieron que los síntomas extrapiramidales son "efectos secundarios típicos de los antipsicóticos ya comercializados".

El 51 % del grupo de 20 mg, el 57 % del grupo de 40 mg y el 34 % del grupo de placebo notificaron efectos adversos emergentes del tratamiento de cualquier tipo. Un miembro en cada uno de los grupos de 20 mg y placebo informaron eventos adversos graves emergentes del tratamiento y dos miembros en el grupo de 40 mg.

También hubo un episodio de estado epiléptico en el grupo de 40 mg, pero los investigadores no estaban seguros de si estaba relacionado con el tratamiento.

"Este es el primer estudio en el mundo que demuestra una eficacia robusta de la inhibición de PDE10A en el tratamiento de la esquizofrenia con lecturas positivas de puntos finales primarios y secundarios", señaló la compañía en su comunicado del año pasado.

Wieczorek dijo que ahora se están preparando para una reunión con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) a finales de este año sobre la creación de un ensayo de fase 3. El plan actual es incluir las dosis de 20 mg y 40 mg, pero es posible que se incluyan dosis flexibles en otros estudios futuros.