El 'gas de la risa' para la depresión resistente en adultos mayores

Un estudio llevado adelante por investigadores del Departamento de Psiquiatría de la Vejez en el Hospital Universitario de Tours, Francia, mostró que una sola inhalación de óxido nitroso (N₂O) se asoció con una mejora significativa, rápida y sostenida de la depresión resistente al tratamiento (TRD) en adultos mayores.

Los síntomas de depresión disminuyeron dentro de las 24 horas posteriores a recibir un tratamiento de 60 minutos de N₂O con mascarilla. Dos semanas después del tratamiento, los que recibieron N₂O mostraron una disminución clínicamente significativa en las puntuaciones de depresión en comparación con el placebo.

El estudio se suma a un creciente cuerpo de investigación que apunta a un posible beneficio del N₂O, también conocido como "gas de la risa", en personas con depresión.

Thomas Desmidt, MD, PhD, jefe del Departamento de Psiquiatría de la Vejez en el Hospital Universitario de Tours, investigador principal del estudio, señaló que los hallazgos sugieren que el N₂O ofrece una nueva estrategia terapéutica con efectos antidepresivos rápidos, sostenidos y seguros en adultos mayores con TRD.

Los hallazgos se presentaron el 13 de octubre en el 38º Congreso del Colegio Europeo de Neuropsicofarmacología (ECNP) 2025.

Investigaciones anteriores sobre el N₂O, también conocido como gas de la risa, han demostrado que el tratamiento con el gas se asocia con una mejora en los síntomas de depresión.

Un estudio anterior,¹ mostró que un tratamiento de 1 hora con N₂O se asoció con mejoras significativas en los síntomas depresivos en aproximadamente el 85% de los pacientes. Sin embargo, al igual que con muchos otros ensayos de N₂O, la cohorte era más joven (mediana de edad, 39 años).

Como psiquiatra geriátrico, Desmidt estaba interesado en si el tratamiento sería efectivo en adultos mayores. La depresión en la vejez con frecuencia es resistente a los antidepresivos convencionales, y el aumento de la dosis puede estar contraindicado debido a un posible deterioro renal o cardiovascular.

Para estudiar el efecto del N₂O en adultos mayores, en el presente estudio los investigadores realizaron un ensayo clínico doble ciego, de dosis única, aleatorizado y controlado con placebo desde noviembre de 2021 hasta diciembre de 2024, en el que participaron 60 participantes con una edad media de 72 años (66% mujeres).

Los participantes no tenían antecedentes de deterioro cognitivo y tenían depresión que no respondía al menos a un ensayo anterior de antidepresivos.

Los grupos estaban bien equilibrados al inicio del estudio en cuanto al uso actual de antidepresivos, antiepilépticos y benzodiacepinas, con una escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) de entre 30 y 31,6, y una estadificación de Maudsley de entre 8,4 y 8,8, lo que muestra un nivel "moderado" de TRD.

El IMC fue de 25,6 en el grupo N₂O y de 28,5 en el grupo control.

Los participantes de ambos grupos recibieron una sola exposición por inhalación durante 60 minutos a través de una mascarilla, el grupo de tratamiento recibió una concentración del 50% de N₂O con oxígeno y el grupo de control recibió una mezcla de aire ambiente de 78% de nitrógeno y 21% de oxígeno (placebo).

Los pacientes que recibieron N₂O experimentaron un efecto antidepresivo significativo en comparación con los que recibieron placebo, con mejoras significativas observadas a las 24 horas (P = 0,002).

En el criterio de valoración de 2 semanas, el grupo N₂O mostró una reducción significativamente mayor y clínicamente significativa en las puntuaciones MADRS en comparación con el grupo control (diferencia de medias, -6,2 puntos; P < .001).

Estos hallazgos positivos fueron respaldados por cuestionarios clínicos y autoevaluados, incluida la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton, la Escala de Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva, la Escala de Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo, la escala analógica visual para el bienestar, la calificación de gravedad de la Impresión Clínica Global y la Escala de Ideación Suicida.

Los investigadores indicaron que el óxido nitroso tiene un perfil de seguridad muy bien establecido, incluso en adultos mayores frágiles. En este ensayo, los efectos secundarios, incluida la ansiedad durante la administración, que fue leve y transitoria, ocurrieron en el 17,2% del grupo de tratamiento y también en el 10,3% del grupo de control. Eso sugiere que el tratamiento quizá no haya sido la única causa de la ansiedad, sino posiblemente también de la mascarilla.

Además, el entumecimiento, los mareos y el ataque de pánico fueron reportados por el 14%, 10% y 7%, respectivamente, de los que tomaron N₂O frente a ninguno en el grupo de control.

Los eventos adversos después de la exposición fueron en su mayoría ataques de pánico, informados por el 10% de los que tomaron N₂O en comparación con el 3% de los participantes de control.

Aunque no hubo efectos disociativos con N₂O, hubo un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, en los síntomas maníacos y delirantes con N₂O, "que no fueron clínicamente significativos, pero probablemente justifiquen precaución".

El cegamiento "probablemente se logró", porque después de la administración, se preguntó a los participantes si creían que sabían qué tratamiento recibieron, y aproximadamente la mitad del grupo N₂O adivinó correctamente, "lo que está cerca del nivel de probabilidad", agregó Desmidt.

Dijo que el cegamiento al N₂O es plausible en los adultos mayores, que son menos propensos que las personas más jóvenes a experimentar disociación o náuseas durante el tratamiento.

No está claro a partir de la literatura si son posibles efectos antidepresivos similares con una duración más corta de la exposición al N₂O. Sin embargo, Desmidt dijo que en su propia experiencia con el tratamiento de adultos mayores con N₂O en el entorno experimental, algunos pacientes responden muy bien a una duración tan corta como 20 minutos.

Los datos también son escasos sobre la respuesta a largo plazo, "pero en mi experiencia con el uso rutinario de N₂O, no es raro observar un efecto que dure varias semanas o meses después de una o dos sesiones", dijo Desmidt.

Cuando se le pidió que comentara, el copresidente de la sesión, Mark Weiser, MD, presidente de la División de Psiquiatría del Centro Médico Sheba, Ramat Gan, y profesor de psiquiatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tel Aviv, ambos en Israel, dijo que, aunque los esfuerzos para cegar podrían haberse mejorado, los hallazgos son prometedores. "Es muy alentador. Soy psiquiatra clínico en ejercicio y muchos de mis medicamentos no funcionan. Muchos de mis medicamentos causan efectos secundarios. Muchas de mis drogas están lejos de ser perfectas. Así que esto es maravilloso", dijo Weiser.

Paul Myles, MD, del Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria del Hospital Alfred en Melbourne, Australia, y autor principal de otro estudio reciente sobre este tema,² dijo que los resultados del estudio actual son "convincentes" y consistentes con estudios similares anteriores. "Creo que ahora hay suficiente evidencia para respaldar una consideración de la terapia con óxido nitroso en personas que han fallado en al menos dos tratamientos convencionales, pero solo si están supervisados por un psiquiatra, principalmente para garantizar que las opciones convencionales se hayan probado a fondo de antemano y para proteger contra el uso inapropiado y recreativo"

Referencias

1. Peter Nagele,  Ben J. Palanca, Britt Gott, Frank Brown, Linda Barnes, Thomas Nguyen,  Willa Xiong, Naji C. Salloum, Gemma D. Espejo, Charles R. Conway. Un ensayo de fase 2 de óxido nitroso inhalado para la depresión mayor resistente al tratamiento. Sci. Transl. Med. 13,eabe1376(2021).DOI:10.1126/scitranslmed.abe1376

2. Myles PS, Kulkarni J, Kasza J, Wallace S, Deng C, Turbić A, Aykanat V, Conway CR, Brown F, Lee R, Gibbons RD, Nagele P. Efectos antidepresivos del óxido nitroso en el trastorno depresivo mayor: un ensayo clínico aleatorizado de fase 2b. Biol Psychiatry Glob Open Sci. 15 de abril de 2025; 5(4):100504. doi: 10.1016/j.bpsgos.2025.100504. PMID: 40503328; PMCID: PMC12155549.