Fragilidad física y demencia

La fragilidad física se asocia con un mayor riesgo de desarrollar demencia, pero no está claro si esta relación es causal y si los biomarcadores biológicos y los mecanismos neurológicos subyacentes están involucrados.

La fragilidad física está fuertemente asociada con un mayor riesgo de demencia en los adultos mayores y, según investigadores de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Zhengzhou, China, el vínculo puede ser causal.

En un análisis de casi medio millón de participantes del Biobanco del Reino Unido, los investigadores encontraron que los adultos frágiles tenían un riesgo casi tres veces mayor de desarrollar demencia en comparación con sus pares no frágiles, mientras que aquellos con prefragilidad tenían un 50% más de riesgo de demencia.

Yacong Bo, PhD, de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Zhengzhou, China, investigador del estudio, señaló que era conocido que la fragilidad se asocia con un mayor riesgo de demencia, pero el presente estudio proporciona evidencia de que la fragilidad puede ser una causa real de demencia. El estudio ofreció más información sobre los mecanismos que vinculan la fragilidad física con la demencia.

El estudio involucra factores genéticos, funciones inmunometabólicas y alteraciones en la estructura cerebral, en el vínculo entre la fragilidad y la demencia.

Los hallazgos del estudio se publicaron en la edición en línea de septiembre de la revista Neurology.¹

En 2021, alrededor de 57 millones de personas en todo el mundo fueron diagnosticadas con demencia, pero se prevé que esa estimación aumente a 153 millones para 2050. Los tratamientos actuales para la demencia tienen una efectividad limitada, por lo que la identificación temprana y una comprensión más profunda de los factores de riesgo de demencia son imperativas.

Uno de esos factores de riesgo es la fragilidad, un síndrome caracterizado por una reserva fisiológica reducida y una mayor vulnerabilidad a los factores estresantes. No está claro si la fragilidad contribuye directamente a la demencia, y qué mecanismos biológicos o neurológicos pueden estar involucrados.

El análisis incluyó a 489.573 participantes sin demencia en el momento de la inscripción en el Biobanco del Reino Unido, un gran estudio de cohorte basado en la población. La edad media de los participantes fue de 57,03 años, el 54,37% eran mujeres y el 94,45% eran blancos.

Los participantes completaron cuestionarios sobre factores de salud, sociodemográficos y de estilo de vida, proporcionaron muestras biológicas y se sometieron a exámenes físicos.

Los investigadores evaluaron la fragilidad física utilizando cinco componentes: pérdida de peso, agotamiento, inactividad física, velocidad de marcha lenta y baja fuerza de agarre. Los participantes fueron clasificados como frágiles (≥ 3 componentes, 4,6%), prefrágiles (1-2 componentes, 43,9%) o no frágiles (0 componentes, 51,5%).

Los investigadores evaluaron biomarcadores biológicos, incluidos los recuentos de células de sangre periférica, marcadores bioquímicos sanguíneos y marcadores metabolómicos. A partir de las resonancias magnéticas cerebrales, analizaron la materia gris y blanca, así como las regiones corticales y subcorticales.

También evaluaron la predisposición genética a la demencia, clasificando las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) como altas (quintil 1) o intermedias (quintiles 2-4), e identificando a las personas con uno o dos alelos épsilon-4 como portadores de APOE épsilon-4.

Los investigadores ajustaron por edad, etnia, empleo, nivel socioeconómico, nivel educativo, hábitos de tabaquismo y bebida, IMC y actividad física.

Durante una mediana de seguimiento de 13,6 años, se informaron 8900 casos de demencia. Después del ajuste, el riesgo de demencia fue un 50% más alto en individuos prefrágiles (cociente de riesgo [HR], 1,50; IC 95%, 1,44-1,57) y casi tres veces mayor en individuos frágiles (HR, 2,82; IC 95%, 2,61-3,04) en comparación con pares no frágiles.

El riesgo de demencia aumentó con el aumento de la fragilidad, con HR de 1,37 (IC del 95%, 1,31-1,44), 1,91 (1,80-2,04), 2,78 (2,56-3,02), 3,06 (2,67-3,50) y 4,36 (3,23-5,89) para puntuaciones de fragilidad de 1 a 5, respectivamente.

Cada componente de fragilidad se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de demencia. Los HR fueron de 1,36 (IC del 95%, 1,29-1,44) para la pérdida de peso; 1.49 (1.42-1.55) para baja fuerza de agarre; 1,49 (1,42-1,55) para la inactividad física; 1,55 (1,46-1,64) para el agotamiento; y 1,82 (1,71-1,93) para la velocidad de marcha lenta.

Los análisis de subgrupos revelaron una relación más fuerte entre los participantes menores de 65 años frente a los de 65 años o más. Esto, dijeron los investigadores, sugiere que la fragilidad puede funcionar como un indicador temprano o biomarcador. Los análisis de sensibilidad confirmaron la solidez de las relaciones.

Los investigadores clasificaron a los participantes en seis grupos según el estado y la fragilidad de APOE-epsilon-4. En comparación con los individuos frágiles con el riesgo genético más bajo (por PRS), los individuos frágiles con el riesgo genético más alto tenían un riesgo marcadamente mayor de demencia (HR, 3,87; IC del 95%, 3,30-4,55).

Los portadores frágiles de APOE-epsilon-4 tenían el mayor riesgo de demencia (HR, 8,45; IC del 95%: 7,51-9,51) en comparación con aquellos que no eran portadores de APOE-epsilon-4 ni frágiles.

Los investigadores realizaron un análisis bidireccional de aleatorización mendeliana (RM) para investigar una posible relación causal entre la fragilidad y la demencia. RM aprovecha las variantes genéticas como sustitutos para evaluar el efecto causal de una exposición modificable en un resultado de salud, en este caso, demencia.

El análisis de RM hacia adelante tuvo como objetivo evaluar el efecto causal de la fragilidad física sobre la demencia. Aquí, un incremento de un punto en la fragilidad se asoció con un aumento del 79% en el riesgo de demencia (odds ratio, 1,79; IC del 95%: 1,03-3,12; P = 0,039). Los resultados del estudio de RM inversa sugirieron que es poco probable que la demencia aumente el riesgo de fragilidad física.

Los investigadores encontraron que varias regiones del cerebro desempeñaban un papel mediador significativo en la relación entre la fragilidad y la demencia. Entre otros, estos incluyeron el polo frontal derecho, el parietal inferior izquierdo, el precúneo izquierdo, el supramarginal, el temporal medio izquierdo, el parahipocampo izquierdo, el cíngulo posterior, el putamen y el parietal inferior derecho. Esta observación respalda la idea de que la fragilidad física y la demencia pueden compartir una base neurobiológica común.

Los investigadores también evaluaron varios marcadores inmunometabólicos, incluida la proteína C reactiva, la glucosa, la apolipoproteína A, la apolipoproteína B, la hemoglobina glicosilada, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos. Los resultados sugieren que el impacto de la fragilidad en el riesgo de demencia puede estar mediado por estas vías relacionadas con el inmunometabolismo.

Además de los factores neuroanatómicos e inmunometabólicos, otras vías pueden vincular la fragilidad y la demencia. Los investigadores señalan, por ejemplo, que la fragilidad se asocia con un mayor riesgo de depresión, que puede ser un síntoma prodrómico de demencia y, con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, un contribuyente bien establecido al deterioro cognitivo.

Si bien la solidez de los análisis de RM y las múltiples comprobaciones de sensibilidad respaldan un papel causal de la fragilidad, sigue siendo posible que la fragilidad refleje cambios fisiopatológicos tempranos. "No podemos descartar la posibilidad de que la fragilidad sea un marcador de los primeros cambios en el proceso de la enfermedad", dijo Bo en el comunicado.

Una limitación del estudio es que cuatro de los cinco componentes de la fragilidad se basaron en el autoinforme, lo que podría introducir un sesgo de informe y potencialmente subestimar el efecto de la fragilidad. Otra limitación es que no se recopilaron datos sobre la fragilidad durante el seguimiento, lo que impide la evaluación de cómo los cambios en la fragilidad podrían influir en el riesgo de demencia.

Además, la identificación de la demencia a través de los registros hospitalarios y de defunción puede haber pasado por alto a las personas con síntomas leves, acceso limitado a la atención médica o aquellas que murieron antes de recibir un diagnóstico de demencia. Además, debido a que la cohorte del Biobanco del Reino Unido es predominantemente blanca, la generalización de estos resultados a otros grupos raciales es limitada.

Shaheen Lakhan, MD, PhD, neuróloga e investigadora con sede en Miami, dijo en un comentario que el estudio es oportuno e importante. Este estudio hace que la fragilidad sea el nuevo signo vital para la salud del cerebro. Si la fragilidad realmente impulsa la demencia a través de las vías inmunitarias y cerebrales, entonces prevenir la demencia se convierte en sinónimo de ralentizar el envejecimiento biológico en sí. Los resultados presentan una "oportunidad real" para incorporar la detección de fragilidad en la atención de rutina. Esto nos permitiría intervenir años antes de que comience el deterioro cognitivo.

Referencia

1. Suo X, Li L, Guo J, Zhu Y, Xu M, Nie J, Liu Y, Liu F, Zhang J, Wang Q, Lyu Q, Bo Y. Asociación de la fragilidad con la demencia y el papel mediador de la estructura cerebral y las firmas inmunometabólicas. Neurology 21 de octubre de 2025; 105(8):E214199. doi: 10.1212/WNL.00000000000214199. Epub 17 de septiembre de 2025. PMID: 40961394.