Identifican cuatro subtipos de autismo biológica y clínicamente distintos

Desentrañar la complejidad fenotípica y genética del autismo es extremadamente desafiante pero crítico para comprender la biología, la herencia, la trayectoria y las manifestaciones clínicas de las muchas formas de la afección.

Un estudio publicado el 9 de julio en Nature Genetics,¹ al aprovechar un enfoque computacional centrado en la persona para datos fenotípicos de más de 5000 niños con trastorno del espectro autista (TEA), los investigadores identificaron cuatro subtipos de autismo, biológica y clínicamente distintos y sus señales genéticas subyacentes. Estos cuatro subtipos son:

• Desafíos sociales y conductuales,

• TEA mixto con retraso en el desarrollo,

• Desafíos moderados y

• Ampliamente afectados.

Olga Troyanskaya, PhD, profesora de ciencias de la computación de la Universidad de Princeton, Nueva Jersey, y subdirectora de genómica del Centro de Biología Computacional del Instituto Flatiron de la Fundación Simons, en la ciudad de Nueva York, investigadora del estudio, señala que es importante que las familias tengan grupos en los que realmente puedan entender a cuál pertenecen y qué tipo de pronóstico podría tener su hijo.

Hay presentaciones clínicas muy diferentes dependiendo de estos subtipos, y si se sabe a qué subtipo pertenece un niño, todavía no se trata de una medicina de precisión completa, pero se podrían hacer predicciones no triviales sobre el pronóstico de estos niños.

Los pacientes con TEA presentan un deterioro social y neurocognitivo superpuesto y una considerable heterogeneidad genética y fenotípica. Sin embargo, no existe un mapeo coherente de la variación genética de los fenotipos, a pesar del creciente número de diagnósticos de TEA y de los cientos de genes asociados a los TEA identificados en los últimos años.

Los estudios anteriores se han centrado exclusivamente en las características clínicas o genéticas en grupos relativamente pequeños o han tratado de combinarlas en un enfoque centrado en los rasgos en busca de vínculos genéticos con rasgos individuales, dijo la coautora principal Natalie Sauerwald, PhD, científica investigadora asociada del Instituto Flatiron.

Lo que es diferente aquí es la escala y el uso de un enfoque centrado en la persona para identificar 239 características de fenotipo compuesto y a nivel de ítem en 5392 individuos en la cohorte nacional de SPARK. A continuación, cada característica se asignó a una de las siete categorías fenotípicas definidas en la literatura (comunicación social limitada, comportamiento restringido y/o repetitivo, déficit de atención, comportamiento disruptivo, síntomas de ansiedad y/o estado de ánimo, retraso en el desarrollo y autolesión) y se utilizó un modelo general de mezcla finita para identificar y validar las cuatro clases latentes.

Hasta donde sabemos, este es el primer trabajo que pudo combinar este enfoque fenotípico centrado en la persona con algunos hallazgos genéticos realmente sorprendentes que se alinean extremadamente bien con estos resultados fenotípicos, dijo Sauerwald.

Los cuatro subtipos difieren no solo en la gravedad de los síntomas del autismo, sino también en el grado en que las preocupaciones cognitivas, conductuales y psiquiátricas concurrentes influyen en su presentación, anotaron los investigadores.

Los individuos en la clase de Desafíos Sociales y de Comportamiento tenían mayores dificultades en las categorías básicas de autismo de comunicación social y comportamientos restringidos y/o repetitivos que otros niños autistas. No se informaron retrasos en el desarrollo, pero las puntuaciones fueron más altas para el comportamiento disruptivo, el déficit de atención y la ansiedad. Este fue el grupo más numeroso con 1976 personas, representando el 37% de los participantes en el estudio.

La clase de TEA Mixto con Retrasos en el Desarrollo fue altamente enriquecida en retrasos en el lenguaje, discapacidad intelectual y trastornos motores en comparación con los hermanos y niños no autistas de otras clases. Los 1102 individuos de este grupo tenían algunas características enriquecidas y otras agotadas con respecto a los comportamientos repetitivos y los desafíos sociales, pero tenían niveles más bajos de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), ansiedad y depresión. Alrededor del 19% de los participantes pertenecían a esta clase.

Los individuos de la clase de Desafíos Moderados mostraron comportamientos centrales relacionados con el autismo, pero con menos fuerza que los de otros grupos y, por lo general, alcanzaron los hitos del desarrollo al mismo ritmo que los hermanos no autistas. Este grupo incluyó a 1860 personas, o alrededor del 34% de los participantes.

La clase ampliamente afectada mostró niveles significativos de deterioro cognitivo, menor capacidad lingüística y edades mucho más tempranas en el momento del diagnóstico que las dos clases sin retrasos sustanciales en el desarrollo. El grupo también tuvo un enriquecimiento significativo en casi todas las afecciones concurrentes medidas, como el TDAH, la ansiedad y la depresión. Este fue el grupo más pequeño, con solo 554 individuos, o alrededor del 10% de los participantes.

Obviamente, esto es temprano y no está listo para implementarse en la clínica en este momento, pero hay un potencial clínico claro e inmediato para estos subtipos y luego poder tener servicios de respaldo adaptados a ese grupo, dijo Troyanskaya.

Los niños de las cuatro clases tenían una carga significativa de variantes genéticas comunes y raras, pero los investigadores encontraron diferentes señales que definían cada clase de autismo. La clase ampliamente afectada fue más propensa a tener variantes de novo de alto impacto, mientras que solo el grupo de TEA mixto con retrasos en el desarrollo tenía una combinación de variantes de novo de alto impacto y variantes hereditarias raras, lo que sugiere un componente hereditario más fuerte para los niños de este grupo.

El análisis de los procesos biológicos afectados por una pérdida de función de novo de alta confianza o variaciones dañinas de cambio de sentido en cada clase reveló poca superposición en los procesos biológicos más enriquecidos y ninguna superposición en las funciones moleculares superiores entre las cuatro clases.

Todas las conexiones biológicas se encontraron profundamente dentro del marco de lo que la investigación ha encontrado en cuanto a la biología del autismo. Pero no es tanto un espectro, ya que hay un pastel de esa biología que se divide entre los cuatro subgrupos. Es como si estuviéramos estudiando cuatro subtipos diferentes en lugar de una condición de gravedad creciente.

Los cuatro subtipos también diferían en términos de los efectos de las variantes genéticas en el desarrollo del cerebro.

Un hallazgo muy interesante con respecto al grupo social y conductual que tiende a mostrar altas tasas de déficits de interacción social, así como alta ansiedad, depresión y TDAH, es que cuando observamos qué genes se vieron afectados por estas mutaciones, encontramos que para este grupo en particular, los genes que se ven afectados se activan principalmente después del nacimiento, dijo Aviya Litman, PhD, coautora principal y estudiante de doctorado en Princeton.

En particular, los niños de este subtipo rara vez tienen retrasos en el desarrollo y se les diagnostica el último de todos los subtipos. El hallazgo de que sus mutaciones genéticas los afectan desde la infancia o la niñez en lugar de durante las etapas fetales se alinea estrechamente tanto con sus presentaciones clínicas como con los fenotipos que se observaron.

Si tuviera que elegir un solo hallazgo que no sea el hecho de que estos subtipos son tan robustos y diferentes biológicamente, el hallazgo más sorprendente para mí es este, observó Troyanskaya.

Los cuatro subtipos se replicaron en 861 individuos de la Colección Simon Simplex (SCC), una cohorte de autismo profundamente fenotipada por médicos capacitados, mientras que en SPARK los datos fueron autoinformados. La fracción de niños con trastornos más graves también fue diferente entre las cohortes. Aun así, los investigadores pudieron verificar de forma robusta este modelo en una cohorte independiente de CCE.

Los investigadores planean observar las diferencias por sexo y raza/etnia, pero dijeron que también será crucial expandir el tamaño de la cohorte y la calidad y amplitud del fenotipado para capturar la diversidad completa de la población con autismo de manera más completa.

Aunque el trabajo actual identificó cuatro subtipos, "podría haber más", dijo Troyanskaya. "A medida que obtengamos una cohorte más grande, puede haber una gradación más fina".

Muchos otros artículos sobre el autismo afirman que sus hallazgos tienen implicaciones clínicas, pero dijo que esta investigación está más adelante y no enfrenta desafíos técnicos porque es una clasificación basada en el fenotipo y estos fenotipos ya se miden en individuos con autismo.

Así que, en principio, se podría hacer esto, pero, por supuesto, una gran parte de esto es si la comunidad está buscando adoptarlo, la comunidad lo está probando clínicamente y entendiendo lo que significa para las próximas etapas, dijo Troyanskaya.

Sauerwald añadió que sería muy sencillo para el equipo crear una herramienta que pudiera predecir el subtipo de autismo de un paciente basándose en los datos introducidos por un médico. Eso es algo que podría suceder muy rápidamente. Una vez más, el componente técnico no será la barrera, sino la adopción generalizada y el personal clínico que lo lleve adelante.

Referencia

1. Litman, A., Sauerwald, N., Green Snyder, L. et al. La descomposición de la heterogeneidad fenotípica en el autismo revela programas genéticos subyacentes. Nat Genet 57, 1611–1619 (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02224-z