Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) de España han determinado que uno de los genes considerados el factor de riesgo más potente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, el gen APOE4, también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis subclínica en la mediana edad. La investigación también muestra el lado positivo para los portadores de la variante APOE2, que están protegidos contra la enfermedad cardiovascular aterosclerótica temprana, inicialmente en el contexto inflamatorio. También se considera que la variante protege contra la enfermedad de Alzheimer.¹
La variante genética de la apolipoproteína E4 (APOE4) se asocia con un mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis subclínica en la mediana edad, mientras que el alelo ε2 del mismo gen confiere protección vascular, condicionada por un buen control del colesterol y los triglicéridos de las lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Una investigación llevada adelante por el CNIC, coordinada por la doctora Marta Cortés Canteli, neurocientífica del CNIC e investigadora como Miguel Servet del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, y el Dr. Valentín Fuster, director general del CNIC, publicada en Circulation Research señala que los resultados obtenidos pueden tener importantes implicaciones preventivas y terapéuticas para la salud cardiovascular, especialmente para los adultos jóvenes.¹
Los investigadores señalan que todos los portadores del alelo ε2 tienen la enorme ventaja genética de tener un menor riesgo de desarrollar aterosclerosis. Sin embargo, se ha identificado que esta protección depende de los niveles de LDL-C en las mujeres y en los individuos más jóvenes, entre 40 y 44 años. Asimismo, han observado que aquellos pacientes con ε2 que tienen niveles de triglicéridos por encima de 150 mg/dL pierden esa protección. Es decir, mantener un estilo de vida saludable es importante, pero este estudio nos revela que el control del LDL-C y los triglicéridos, en el caso de las mujeres y los pacientes más jóvenes, permite mantener la ventaja genética conferida por el alelo ε2.
El Estudio PESA-CNIC-Santander (Progresión de la Aterosclerosis Subclínica Precoz), liderado por Fuster,² es un estudio prospectivo que incluye a más de 4000 participantes asintomáticos de mediana edad que han sido evaluados exhaustivamente para detectar la presencia y desarrollo de aterosclerosis subclínica desde 2010. Este subestudio incluyó a 3887 participantes con edades comprendidas entre los 45,8 ± 4,3 años, el 62% de los participantes eran hombres. Los sujetos incluidos fueron genotipados para APOE, y también se evaluaron los datos ómicos. La APOE codifica la apolipoproteína E, que, entre otras funciones, ayuda a transportar los lípidos en la sangre. El gen tiene tres alelos principales que dan lugar a diferentes isoformas de esta lipoproteína: APOE2, APOE3 y APOE4. Haber heredado uno u otro de estos alelos le da al individuo un riesgo diferente de desarrollar diversas enfermedades, entre ellas el Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares.
En este estudio, las frecuencias de los alelos APOE ε2, ε3 y ε4 fueron 0,060, 0,844 y 0,096, respectivamente.
El genotipo es un factor de riesgo no modificable para las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, pero se ha demostrado que el desarrollo de estas enfermedades se puede retrasar en portadores del alelo ε4 con más años de educación, más actividades de ocio, siguiendo un estilo de vida saludable, manteniendo una dieta equilibrada, haciendo ejercicio y controlando los factores de riesgo cardiovascular.
El estudio indicó que los portadores de APOE4 tenían el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y probabilidades significativamente más altas de tener aterosclerosis subclínica, en comparación con los portadores de ε3/ε3.
El mayor riesgo cardiovascular en las personas portadoras del alelo ε4 se debe en gran medida a sus altos niveles de LDL-C. Sin embargo, no se puede descartar que otros factores de riesgo cardiovascular puedan contribuir, como el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), los triglicéridos, la hipertensión, la diabetes y el tabaquismo, entre otros.
Por el contrario, los portadores de APOE2 tuvieron el menor riesgo de enfermedad cardiovascular y probabilidades significativamente menores de tener aterosclerosis subclínica en varios territorios vasculares (carótidas: 0,62, p = 0,00043; femorales: 0,60, p = 9,96 × 10-5; coronarias: 0,53, p = 0,00013).
Este efecto ateroprotector de la APOE2 fue en gran medida independiente de los niveles más bajos asociados de LDL-C y otros factores de riesgo cardiovascular. La protección conferida por el alelo ε2 fue mayor con la edad (50 a 54 años: 0,49, P = 0,00045) y con los niveles normales (< 150 mg/dL) de triglicéridos (0,54, P = 4,70 × 10−9 frente a 0,90, P = 0,67 si ≥ 150 mg/dL).
Además, el análisis ómico del estudio reveló un enriquecimiento de varias vías canónicas asociadas a mecanismos antiinflamatorios junto con la modulación de la homeostasis de los eritrocitos, la coagulación y la activación del complemento en portadores de ε2 que podrían desempeñar un papel en el efecto ateroprotector de este alelo.
Los investigadores señalan que la modulación del sistema inmunológico presente en los individuos APOE2 podría estar contribuyendo a la protección contra la aterosclerosis en las primeras etapas.
Los mecanismos ateroprotectores del alelo ε2 no se comprenden completamente. El análisis ómico nos permitió encontrar vías moleculares involucradas en procesos inflamatorios y de coagulación, entre otros, que se expresan de manera diferente en los portadores del alelo ε2, pero con estos análisis no se puede demostrar causalidad. Es decir, no es seguro que estas vías sean responsables del efecto protector de ε2. Sin embargo, un individuo es portador de ε2 desde el nacimiento, por lo que es razonable pensar que, por ejemplo, la inmunomodulación observada en individuos ε2 sostenida en el tiempo puede tener un impacto beneficioso en el desarrollo de la aterosclerosis, sobre todo cuando se sabe que la inflamación es uno de los factores más importantes en el desarrollo de la enfermedad.
Estos resultados sugieren que conocer qué isoforma de APOE está presente en cada paciente podría mejorar la estratificación del riesgo cardiovascular, especialmente durante las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad cardiovascular, señalaron los investigadores.
El riesgo cardiovascular medido por escalas típicas se basa en la presencia de factores de riesgo y se implementa en las clínicas para identificar a los individuos que deben seguir estrategias de prevención o medicación. Pero el estudio PESA ha demostrado que casi el 60% de los pacientes considerados de bajo riesgo cardiovascular tienen aterosclerosis subclínica en al menos un territorio vascular. Esto sugiere que hay una parte de la población que desarrolla aterosclerosis, pero no está sometida a esas estrategias de intervención porque no se identifica como de alto riesgo cardiovascular.
La realización de pruebas genéticas para APOE mejoraría esa predicción, y se podrían implementar estrategias más agresivas para controlar el LDL-C y los triglicéridos, por ejemplo, en individuos APOE4 (para disminuir su riesgo) y en individuos APOE2 (para que no pierdan su protección). Sin embargo, cualquier prueba genética conlleva importantes implicaciones éticas que la comunidad científica tendría que considerar cuidadosamente, concluyeron los investigadores.
Referencias
Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III. Circulation Research: Las variantes genéticas de la APOE, implicadas en alzhéimer, también se asocian con el desarrollo de aterosclerosis subclínica. CNIC. Publicado el 23 de enero de 2024. Consultado en versión electrónica. Fuente
Toribio-Fernández R, Tristão-Pereira C, Carlos Silla-Castro J, Callejas S, y cols. Apolipoprotein E-ε2 and Resistance to Atherosclerosis in Midlife-The PESA Observational Study. Circ Res. 23 Ene 2024. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323921. PMID: 38258600. Fuente