El sistema inmunológico en el control de la glucosa en sangre

Cuando pensamos en el sistema inmunológico, generalmente lo asociamos con la lucha contra las infecciones. Sin embargo, un estudio publicado en Science,¹ por la Fundación Champalimaud, revela un nuevo y sorprendente papel.

Durante los períodos de baja energía, como el ayuno intermitente o el ejercicio, las células inmunitarias intervienen para regular los niveles de azúcar en la sangre, actuando como el "cartero" en una conversación tripartita previamente desconocida entre los sistemas nervioso, inmunológico y hormonal. Estos hallazgos abren nuevos enfoques para el manejo de afecciones como la diabetes, la obesidad y el cáncer.¹

El Dr. Henrique Veiga-Fernandes, PhD, jefe del Laboratorio de Inmunofisiología de la Fundación Champalimaud, Centro Champalimaud para lo Desconocido, Lisboa, Portugal, autor principal del estudio, señala que, durante décadas, la inmunología ha estado dominada por un enfoque en la inmunidad y la infección, pero estamos empezando a darnos cuenta de que el sistema inmunitario hace mucho más que eso. Esta es la primera evidencia de un circuito neuroinmune-hormonal complejo, que muestra cómo los sistemas nervioso, inmunológico y hormonal trabajan juntos para permitir uno de los procesos más esenciales del organismo humano: producir glucosa cuando la energía es escasa.

El estudio portugués en ratones, sugiere que las células inmunitarias nativas de los intestinos viajan al páncreas para estimular la producción de glucagón en las células alfa pancreáticas, contribuyendo así a la regulación de los niveles de glucosa en sangre, esto ha provocado debate en algunos sectores.

La investigación fue publicada en la revista Science.¹

Inicialmente, los investigadores plantearon la hipótesis de que el equilibrio energético relacionado con el sistema inmunitario se produciría en el hígado. Sin embargo, las pruebas de modelos de ratón no mostraron ningún impacto en el control de la glucosa, Sin embargo, al revisar los datos, Veiga-Fernandes y sus colegas observaron rápidamente un patrón inesperado. Luego fueron 4 años de trabajo para determinar exactamente lo que estaba sucediendo.

Descubrieron que los ratones que carecían de linfocitos adaptativos e innatos exhibían niveles reducidos de glucagón en sangre, deterioro de la gluconeogénesis y niveles bajos de glucosa en sangre en ayunas. El trasplante y los experimentos de deleción condicional específica de células revelaron que las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) eran suficientes y necesarias para preservar los niveles fisiológicos de glucosa en sangre, inducir la secreción de glucagón pancreático y promover la gluconeogénesis hepática.

Cuando trasplantamos ILC2 a estos ratones deficientes, su azúcar en la sangre volvió a la normalidad, lo que confirma el papel de estas células inmunitarias en la estabilización de la glucosa cuando la energía es escasa", explicó Veiga-Fernandes.

Experimentos posteriores revelaron que el ayuno indujo a las ILC2 intestinales a migrar al páncreas.

Estamos viendo una migración masiva de células inmunitarias entre el intestino y el páncreas, incluso en ausencia de infección, dijo Veiga-Fernandes. Las células inmunitarias no son solo soldados curtidos en la batalla que luchan contra las amenazas, sino que también actúan como respondedores de emergencias, interviniendo para entregar suministros de energía críticos y mantener la estabilidad en tiempos de necesidad.

La idea de que un proceso tan crucial y urgente como el control de la glucosa depende de la migración de las células inmunitarias ha suscitado escepticismo.

Bart Roep, MD, PhD, profesor de diabetología, inmunopatología e intervención y director del Centro Nacional de Excelencia en Diabetes en el Centro Médico de la Universidad de Leiden, Países Bajos, advirtió que el modelo de ratón utilizado es "notoriamente engañoso" y propenso a otras enfermedades. Eso lo hace un poco problemático, pero no significa que debamos descartar el estudio de inmediato.

También anotó que las células ILC2 nunca se han visto en un páncreas humano, aunque esto simplemente podría deberse a una investigación limitada.

Pero la principal preocupación de Roep es la distancia entre el intestino y el páncreas en los humanos, varios centímetros en comparación con solo 1 mm en los ratones, lo que podría hacer que la migración sea demasiado lenta para regular los niveles de azúcar en la sangre.

Sin embargo, Roep dijo que se ha demostrado que las células ILC2 desempeñan "un papel muy importante" en el microbioma intestinal, y que "no le sorprendería si hay señales del microbioma intestinal que pueden viajar al páncreas, y las ILC2 son mensajeros interesantes de ese mensaje", pero eso sería una regulación indirecta a través de los metabolitos.

Paul Kubes, PhD, del Instituto Snyder de Enfermedades Crónicas de la Facultad de Medicina Cumming de la Universidad de Calgary, Alberta, Canadá, se mostró menos escéptico. Señala que la localización celular entre órganos utilizando receptores de localización está bien establecida. Sin embargo, anotó que no se observó que las células ILC2 abandonaran el páncreas una vez que disminuyó la necesidad de ellas.

Los receptores de localización son para entrar, no para salir, dijo, y la aparente falta de un medio para que las células regresen al intestino "fue un poco extraño para mí". No estoy seguro de por qué un sistema tan complicado, pondría las ILC directamente en el páncreas. Ese proceso tomará minutos, señaló Kubes. Así que no creo que eso sea un gran problema en absoluto.

No sabemos si pasa por los linfáticos o por el torrente sanguíneo, pero no es como si tuvieran que atravesar tejidos. Utilizan 'rutas profesionales que no solo utilizan las células inmunitarias, sino también otros componentes del cuerpo.

La gluconeogénesis comienza aproximadamente 3-4 horas después del ayuno y aumenta "muy lentamente, de manera muy constante", dejando suficiente tiempo para que las células ILC2 "migren y ejerzan su función en el páncreas humano.

Kubes anotó que el estudio plantea varias preguntas, entre ellas si las células ILC2 podrían dirigirse para tratar la diabetes tipo 2, y cómo los fármacos inmunosupresores podrían afectar al metabolismo de la glucosa. Kubes especuló que la disfunción en este sistema podría contribuir a la diabetes tipo 1, en la que las células inmunitarias atacan a las células de los islotes en lugar de regular la glucosa.

Este estudio revela un nivel de comunicación entre los sistemas corporales que apenas estamos empezando a comprender, concluyó Veiga-Fernandes. Queremos entender cómo funciona, o no, esta comunicación interorgánica en las personas con cáncer, inflamación crónica, alto estrés u obesidad. En última instancia, nuestro objetivo es aprovechar estos resultados para mejorar las terapias para los trastornos hormonales y metabólicos.

Referencia

1. Marko Šestan, Bruno Raposo, Miguel Rendas, David Brea, Roksana Pirzgalska, Ana Rasteiro, María Aliseychik, Inês Godinho, Hélder Ribeiro, Henrique Veiga-Fernandes, et al. Las interacciones neuronales-ILC2 regulan el glucagón pancreático y la homeostasis de la glucosa. Science 387 (6731). eadi3624 (2025).DOI:10.1126/ciencia.adi3624.