La metabolómica refleja el efecto neto de las influencias genéticas y ambientales y, por lo tanto, proporciona un enfoque integral para evaluar la patogénesis de enfermedades complejas como la depresión.
Un estudio llevado adelante por investigadores del Departamento de Salud de la Población de Nuffield, Universidad de Oxford, Reino Unido, que aparece en la edición en línea de abril de la revista JAMA Psychiatry,¹ sugiere que el trastorno depresivo mayor (TDM) está relacionado con interrupciones en el metabolismo energético y lipídico, posiblemente causadas por la interacción del microbioma intestinal y el metaboloma sanguíneo.
El Objetivo del estudio fue identificar las firmas metabólicas del trastorno depresivo mayor (TDM), dilucidar la dirección de las asociaciones mediante la aleatorización mendeliana y evaluar la interacción del microbioma intestinal humano y el metaboloma en el desarrollo del TDM.
Los investigadores encontraron que las firmas metabólicas de MDD tenían "firmas" metabólicas específicas que consistían en 124 metabolitos que abarcaban vías de energía y lípidos y algunas involucraban el ciclo del ácido tricarboxílico en particular. Estos cambios en los metabolitos fueron consistentes con las diferencias en la composición de varias microbiotas intestinales.
Los investigadores encontraron que los ácidos grasos y las lipoproteínas intermedias y muy grandes cambiaron en asociación con el proceso de la enfermedad depresiva. Sin embargo, las lipoproteínas de alta densidad y los metabolitos en el ciclo del ácido tricarboxílico no lo hicieron.
Los autores señalan que mientras se espera establecer influencias causales a través de ensayos clínicos, los médicos deben aconsejar a los pacientes que sufren trastornos del estado de ánimo que modifiquen su dieta aumentando la ingesta de frutas, verduras y granos enteros frescos, ya que estos proporcionan el combustible / fibra necesarios a la microbiota intestinal para su enriquecimiento y producen más ácidos grasos de cadena corta para el funcionamiento óptimo del organismo. Al mismo tiempo, se debe aconsejar a los pacientes que minimicen la ingesta de azúcares y alimentos procesados, que se sabe que tienen un impacto inverso en el microbioma intestinal y se asocian con una mayor inflamación.
Aunque la mayoría de los antidepresivos se dirigen a la vía de la monoamina, la evidencia está aumentando para una interacción más compleja de múltiples vías que involucran una amplia gama de alteraciones metabólicas que abarcan el metabolismo energético y lipídico.
Investigaciones anteriores utilizando la plataforma metabolómica de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones Nightingale, mostraron un "cambio" hacia niveles disminuidos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y niveles aumentados de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos entre pacientes con depresión.
El microbioma intestinal, que está modulado principalmente por la dieta, ha demostrado ser un determinante importante de los lípidos circulantes, específicamente los triglicéridos y las HDL y para regular la función mitocondrial. Es conocido que los pacientes con TDM tienen interrupciones en el microbioma intestinal.
El microbioma intestinal puede explicar parte del cambio en los niveles de VLDL y HDL observado en pacientes con depresión y si las firmas metabólicas de la enfermedad basadas en metabolitos de Nightingale pueden usarse como una herramienta para inferir la asociación entre el microbioma intestinal y la depresión.
Expertos indican que la depresión es una de las enfermedades menos comprendidas, ya que los mecanismos subyacentes siguen siendo difíciles de alcanzar.
Los estudios genéticos a gran escala han demostrado que la contribución de la genética a la depresión es modesta. Por otro lado, los estudios iniciales en animales sugieren que el microbioma intestinal puede tener una influencia causal en la depresión.
Varios estudios han evaluado la influencia del microbioma intestinal en la depresión, pero, debido a los pequeños tamaños de muestra y al control inadecuado de los factores de confusión, la mayoría de sus hallazgos no fueron reproducibles.
Aprovechando el poder del Biobanco del Reino Unido, los investigadores estudiaron a 58.257 personas que tenían entre 37 y 73 años en el momento del reclutamiento. Utilizaron datos sobre metabolitos plasmáticos basados en espectroscopia de RMN en la depresión. Las personas que no informaron depresión al inicio del estudio sirvieron como controles.
Se utilizó el análisis de regresión logística para probar la asociación de los niveles de metabolitos con la depresión en cuatro modelos, cada uno con un número creciente de covariables.
Para identificar patrones de correlación en las firmas metabólicas del TDM y el bioma intestinal humano, hicieron una regresión de las firmas metabólicas del TDM en las firmas metabólicas de la microbiota intestinal y luego retrocedieron la firma metabólica de la microbiota intestinal en las firmas metabólicas del TDM.
Se utilizó aleatorización mendeliana bidireccional de 2 muestras para determinar la dirección de la asociación observada entre metabolitos y TDM.
Los individuos con TDM de por vida y recurrente se compararon con los controles (6811 vs 51,446 y 4370 vs 62,508, respectivamente).
Los participantes con TDM de por vida eran significativamente más jóvenes (mediana de edad [IQR], 56 [49-62] años frente a 58 [51-64] años) y tenían más probabilidades de ser mujeres en comparación con los controles (54% frente a 35%).
En el análisis completamente ajustado, se encontró que las firmas metabólicas de MDD consistían en 124 metabolitos que abarcaban las vías de metabolismo energético y lipídico.
Los investigadores señalan que estos "nuevos hallazgos" incluyeron 49 metabolitos que abarcan los involucrados en el ciclo del ácido tricarboxílico: citrato y piruvato.
Los hallazgos revelaron que los ácidos grasos y los intermedios y VLDL cambiaron en asociación con el proceso de la enfermedad. Por otro lado, el HDL y los metabolitos en el ciclo del ácido tricarboxílico no lo hicieron.
Los investigadores observaron que los géneros Sellimonas, Eggerthella, Hungatella y Lachnoclostridium eran más abundantes, mientras que los géneros Ruminococcaceae..., Coprococcus, Lachnospiraceae..., Eubacterium ventriosum, Subdoligranulum y la familia Ruminococcaceae se agotaron en los intestinos de individuos con más síntomas de depresión. De estos, el género Eggerthella mostró evidencia estadística de estar involucrado en la vía causal.
Estos microbios involucrados participan en la síntesis de neurotransmisores importantes, como el ácido gamma aminobutírico, el butirato, el glutamato y la serotonina.
El butirato producido por el intestino puede cruzar la barrera hematoencefálica, ingresar al cerebro y afectar la actividad transcripcional y traslacional o ser utilizado por las células para generar energía. Entonces, básicamente, el butirato puede influir en la depresión a través de varias rutas, es decir, a través de la regulación inmune, la transcripción / traducción genómica y / o afectando el metabolismo energético.
A pesar de las fortalezas del estudio, este no permite identificar un papel causal de las alteraciones del microbioma en los cambios microbianos y metabólicos observados (ácidos grasos, componentes del ciclo de Krebs). Además, no se puede inferir la causalidad de los cambios microbianos intestinales en el fenotipo conductual de la depresión, concluyeron los expertos.
Referencia
Amin N, Liu J, Bonnechere B, et al. Interacción del metaboloma y el microbioma intestinal en individuos con trastorno depresivo mayor vs individuos de control. JAMA Psiquiatría. Publicado en línea el 19 de abril de 2023. doi:10.1001/jamapsychiatry.2023.0685