Un estudio de cohorte longitudinal publicado en línea en JAMA Neurology en enero pasado evaluó las asociaciones de tau fosforilada en plasma en la treonina 181 (p-tau181), con la progresión de la neurodegeneración y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer (EA).
Los niveles plasmáticos de p-tau181 pueden proporcionar un medio para monitorear la progresión de la enfermedad en pacientes con EA.
El seguimiento de los cambios neurodegenerativos utilizando biomarcadores de fácil acceso es importante para controlar la progresión de la EA. Los biomarcadores actuales de la tomografía por emisión de positrones (PET) y del líquido cefalorraquídeo (LCR) detectan patología amiloide (A) β y tau, pero están limitados por sus costos, disponibilidad e invasividad.
En el estudio de más de 1000 participantes, los cambios a lo largo del tiempo en los niveles de p-tau181 se asociaron con la neurodegeneración prospectiva y el deterioro cognitivo característico de la EA. Estos resultados tienen implicaciones para los ensayos de investigación y la práctica clínica, anotaron los investigadores.
Al igual que p-tau181, la luz del neurofilamento (NfL) se asocia con marcadores de imágenes de degeneración y deterioro cognitivo, pero a diferencia de los hallazgos relacionados con p-tau181, las asociaciones entre NfL y estos resultados no son específicas de la EA. El uso de ambos biomarcadores podría mejorar la predicción de los resultados y el seguimiento del paciente.
Según los expertos, estos hallazgos demuestran que p-tau181 y NfL en sangre tienen roles potenciales individuales y complementarios en el diagnóstico y el monitoreo de enfermedades neurodegenerativas, p-tau181 se asoció más fuertemente con el deterioro cognitivo que NfL.
Neurodegeneración controlada por biomarcadores
Monitorear los cambios neurodegenerativos de un paciente es importante para rastrear la progresión de la EA. Aunque los médicos pueden detectar la patología Aβ y tau utilizando biomarcadores de PET y LCR, el uso generalizado de estos últimos se ha visto obstaculizado por el costo y la disponibilidad limitada del equipo necesario. El uso de biomarcadores sanguíneos no está limitado por estos inconvenientes, por lo que podrían ayudar en el diagnóstico y el seguimiento del paciente.
Estudios anteriores han sugerido que p-tau181 es un marcador del estado de EA.
En el estudio actual, los investigadores examinaron si los niveles iniciales y longitudinales de p-tau181 en plasma estaban asociados con la neurodegeneración progresiva relacionada con la enfermedad. Analizaron datos de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI), un estudio multicéntrico diseñado para identificar biomarcadores para la detección y seguimiento de la EA.
Los investigadores seleccionaron datos de los participantes con deterioro cognitivo (CU) y con deterioro cognitivo (Cimp) que participaron en la iniciativa entre el 1 de febrero de 2007 y el 6 de junio de 2016. Los participantes eran elegibles para la inclusión si los datos de p-tau181 y NfL en plasma estaban disponibles para ellos y si se habían sometido al menos a una exploración por PET con fluorodesoxiglucosa ([18F] FDG) marcada con flúor 18 o una resonancia magnética (MRI) estructural T1 en la misma visita del estudio. La mayoría también se habían sometido a imágenes con [18F] florbetapir, que detecta Aβ.
Los investigadores utilizaron una matriz de una sola molécula para analizar las concentraciones de p-tau181 y NfL en las muestras de sangre de los participantes. Excluyeron los valores atípicos para las concentraciones de p-tau181 y NfL de un análisis adicional.
Utilizando las exploraciones PET con FDG de los participantes, los investigadores midieron el hipometabolismo de la glucosa característico de la EA. Utilizaron escáneres de resonancia magnética ponderados en T1 para medir el volumen de materia gris.
Los participantes cognitivamente intactos respondieron al compuesto cognitivo preclínico de Alzheimer, una medida diseñada para detectar cambios cognitivos tempranos en pacientes cognitivamente normales con patología de la enfermedad de Alzheimer. Los participantes con deterioro cognitivo se sometieron a la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer - Subescala cognitiva, con 13 tareas para evaluar la gravedad del deterioro cognitivo.
Los investigadores incluyeron a 1113 participantes (54% hombres; 89% blancos no hispanos; edad media, 74 ± 7,6 años) en su análisis. En total, 378 participantes eran CU y 735 eran CImp. Del último grupo, el 73% tenía deterioro cognitivo leve y el 27% tenía demencia AD.
Los resultados mostraron que los niveles plasmáticos más altos de p-tau181 al inicio del estudio se asociaron con una progresión más rápida del hipometabolismo y la atrofia en áreas vulnerables a la EA entre los participantes de CImp (cambio en el cociente del valor de captación estandarizado de FDG PET, r = −0,28; p <0,001; materia gris cambio de volumen, r = −0,28; p <0,001).
La asociación con la progresión de la atrofia en los participantes de CImp fue más fuerte para p-tau181 que para NfL.
Los niveles plasmáticos de p-tau181 al inicio del estudio también predijeron atrofia en las regiones temporoparietales vulnerables a la EA entre los participantes de CU (r = –0,11; p = 0,03). NfL, sin embargo, se asoció con atrofia progresiva en las regiones frontales entre los participantes de CU.
Al inicio del estudio, los niveles plasmáticos de p-tau181 se asociaron con un deterioro cognitivo prospectivo tanto en el grupo CU (r = −0,12; p = 0,04) como en el grupo ICmp (r = 0,35; p <0,001); sin embargo, el NfL plasmático se relacionó con el deterioro cognitivo solo entre las personas que tenían CImp (r = 0,26; P <0,001).
Los análisis adicionales mostraron que p-tau181, a diferencia de NfL, se asoció con hipometabolismo y atrofia solo en participantes con Aβ, independientemente del estado cognitivo.
Entre el 25% y el 45% de la asociación entre el nivel basal de p-tau181 y el deterioro cognitivo estuvo mediada por marcadores de imagen inicial de neurodegeneración. Este hallazgo sugiere que otro factor, como la patología regional de tau, podría tener un efecto independiente y directo sobre la cognición.
Los cambios a lo largo del tiempo en los niveles de p-tau181 se asociaron con el deterioro cognitivo en los participantes de CU (r = −0,24; P <0,001) y CImp (r = 0,34; P <0,001). Los cambios longitudinales en este biomarcador también se asociaron con una disminución prospectiva en el metabolismo de la glucosa en los participantes de CU (r = −0,05; P = 0,48) e ICmp (r = −0,27; P <0,001), pero la asociación solo fue significativa en el último grupo.
También se relacionaron con disminuciones prospectivas en el volumen de materia gris en las regiones del cerebro muy características de la EA en personas que eran CU (r = −0,19; P <0,001) y personas que eran ICmp (r = −0,31; P <0,001); sin embargo, estas asociaciones se obtuvieron solo en pacientes con Aβ.
Según los investigadores los biomarcadores de sangre que son sensibles a la EA podrían ampliar en gran medida el acceso de los pacientes a un estudio de diagnóstico y podrían mejorar la detección para los ensayos clínicos. Si bien es probable que la validación final de la existencia y el seguimiento de los posibles cambios de la neuropatología in vivo se lleven a cabo utilizando modalidades de neuroimagen como la PET, los resultados sugieren que al menos una parte de estos exámenes podrían ser reemplazados por análisis de sangre regulares.
El autor principal de este estudio Alexis Moscoso, PhD, investigador postdoctoral en psiquiatría y neuroquímica en la Universidad de Gotemburgo, informó que los investigadores continuarán validando biomarcadores de sangre, especialmente contra métodos de neuroimagen establecidos y bien validados. También esperan poder comparar los biomarcadores existentes y nuevos en sangre para establecer las funciones individuales que desempeñan cada uno de estos en la investigación y el diagnóstico de EA.
Las mayores ventajas de un biomarcador de sangre sobre los biomarcadores de LCR y PET de [EA] son las obvias de accesibilidad, costo, portabilidad y facilidad de repetición, indicaron los expertos.
Como los exámenes de LCR y PET se limitan en gran medida a los principales centros médicos, los biomarcadores sanguíneos válidos de EA que son razonablemente específicos hacen que los estudios epidemiológicos a gran escala que investiguen las etiologías de la demencia en comunidades rurales o urbanas y diversas sean factibles, concluyeron.
Referencia
JAMA Neurology. Published online January 11, 2021.