Lo que el médico no especialista debe saber
Víctor Hugo Espín-Villacrés MD MSc
Médico genetista
Hospital Carlos Andrade Marín
Generalidades
La atrofia muscular espinal (AME) es un problema hereditario de naturaleza neurodegenerativa. Existen algunos tipos, pero el más común es el que afecta la neurona motora proximal. Debido a una falla genética se producirá la degeneración progresiva de las células de la asta anterior de la médula espinal, siendo estas las que controlan las contracciones musculares voluntarias. Los impulsos eléctricos que provienen del cerebro llegan hasta ahí y luego se dirigirán hacia los músculos de las extremidades para lograr su movimiento. La degradación de estas células lleva a la pérdida de función motora y esto a su vez conllevará a debilidad muscular, atrofia y finalmente a la muerte.
La AME es la causa genética principal de muerte infantil y es la segunda enfermedad autosómica recesiva más frecuente después de la fibrosis quística.
En 1891, Guido Werdnig (1844–1919), un neurólogo austriaco de la Universidad de Graz, describió dos hermanos con atrofia muscular espinal. Dos años más tarde (1893), Johann Hoffmann (1857–1919), un neurólogo alemán de la Universidad de Heidelberg describió cuatro casos en dos familias distintas.
El cuadro clínico del AME proximal es muy variable, tiene diferentes evoluciones e inciertas edades de aparecimiento.
La atrofia muscular espinal tipo I (Atrofia muscular espinal de Werdnig-Hoffman) se caracteriza por una profunda hipotonía y debilidad generalizada. Los niños nunca llegan a sentarse sin ayuda. La debilidad proximal es muy pronunciada y afecta mucho más a las extremidades inferiores que a los brazos. Existe arreflexia, tremor de manos y fasciculaciones de la lengua. Estos niños no sobrevivirán sin ayuda y apoyo en el mejor de los casos más de dos años.
La incidencia de AME tipo I varía entre 1:25.000 y 1:10.000 nacidos vivos.
La AME tipo II tiene una edad promedio de inicio de síntomas de 8 meses. El niño presenta hipotonía, debilidad muscular proximal y no llega a cumplir los hitos del desarrollo. Estos niños pueden alcanzar a sentarse, pero nunca podrán llegar a caminar por si solos.
Una forma menos agresiva es la AME tipo III (Atrofia muscular espinal de Kugelberg–Welander). Los pacientes con AME tipo III aprenden a caminar y su pérdida de fuerza muscular es más tardía – aproximadamente a los 3 años.
Las atrofias AME tipo II y tipo III tienen una prevalencia de 1:25,000 a 1: 83,000 en población general.
La atrofia muscular espinal AME tipo IV es la variante adulta de la enfermedad. Es mucho más rara y se caracteriza por debilidad muscular leve, con un inicio generalmente en la segunda o tercera década de la vida.
Existe una variante muy grave que se la conoce como AME tipo 0, el mismo que presenta manifestaciones intrauterinas y lleva a la muerte neonatal temprana con profunda hipotonía.
Genética
El gen recesivo responsable de la AME fue mapeado en 1990 en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.2-q13.3). El gen tiene el nombre de Survival Motor Neuron (SMN1) y es específico para la AME. La detección de mutaciones en el SMN1 confirma inequívocamente el diagnóstico.
El gen SMN1 contiene ocho exones con aproximadamente 20 kb de región genómica. Estos codifican la proteína SMN. En la gran mayoría de pacientes, existirá la deleción de los exones 7 y 8 (90% de los casos). En un 5–10% existe pérdida de solo el exón 7 y un porcentaje menor de mutaciones intragénicas.
Diagnóstico
Existen varios métodos aplicados para el estudio y diagnóstico de dolencias neuromusculares. El diagnóstico específico de AME se logra a través de la secuenciación completa del gen SMN1 y SMN2. Este método permite un diagnóstico exacto e inequívoco, además que permite también conocer el número de repeticiones SMN2, que tiene relación directa con el tipo de AME y su pronóstico.
Tratamiento
La base de la terapia para la AME hasta hace poco era básicamente la terapia física, el manejo por ortopedia y la asistencia ventilatoria.
La fisioterapia tiene como objetivo prevenir contracturas, y en los casos menos graves tratar de mantener la movilidad y deambulación el mayor tiempo posible.
Los tratamientos ortopédicos incluyen varios métodos conservativos y/o quirúrgicos, en especial para el manejo de la escoliosis.
Las fallas respiratorias son muy comunes en pacientes con AME (Al igual que en otros problemas neuromusculares). Al final los pacientes terminarán llegando a ventilación asistida.
Al entenderse la fisiopatología molecular del problema, las investigaciones han llevado al aparecimiento de terapias dirigidas hacia la base genética de la dolencia. Estos tratamientos actualmente son tres:
Nusinersen (Spinraza® – Biogen); Oligonucleótido antisentido para estimular la producción de proteína SMN y que se puede utilizar para el tratamiento de todos los tipos de AME.
Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma ®-Novartis); Tratamiento en base a terapia génica para tratamiento exclusivo de la AME tipo I
Evrysdi (Risdiplam®– Roche); Oligonucleótido antisentido para estimular la producción de proteína SMN que se utiliza por vía oral para los tres tipos de AME.
Cualquiera de estas terapéuticas frenará la progresión de la AME, ya que va a permitir que la proteína SMN faltante se vuelva a producir en la asta anterior de la médula espinal. Un problema muy importante que se debe tener en consideración es que con estos tratamientos no se puede volver a recuperar las funciones motoras perdidas. Por esta razón es de capital importancia que exista un diagnóstico temprano de la AME para poder aspirar a un tratamiento exitoso. Mientras menos afectado se encuentre el paciente, mayores posibilidades de buenos resultados tendrá. Esto se debe tener siempre en cuenta debido a que cualquiera de estos tres tratamientos tiene un costo económico sumamente elevado.
Futuro: Diagnóstico lo más precoz posible para un tratamiento exitoso
La aproximación más importante para lograr detectar tempranamente pacientes afectos de AME es a través del tamizaje neonatal. Esto sería igual al que se lo hace con otras enfermedades hereditarias para las que existe tratamiento, como la fenilcetonuria o la galactosemia.
Este tamizaje se encuentra fundamentado en la tecnología de análisis de ADN (No en medición de metabolitos). Para la detección de AME la base es investigar la presencia o no de la deleción del exón 7 en el gen SMN1. Para un futuro cercano, el tamizaje neonatal será hecho con estudios en ADN y no con pruebas bioquímicas.
Detectado un caso sospechoso se haría un diagnóstico definitivo con la secuenciación completa del gen SMN1 y del gen SMN2. De ser confirmado positivo el paciente, se podría iniciar el tratamiento precoz con un éxito asegurado.
El tamizaje de portadores, también permitirá descubrir parejas en las que sus dos miembros llevan una copia mutada de SMN1. Esto les brindará a ellos la opción de tomar medidas con medicina reproductiva para poder hacer prevención primaria.
Las alternativas terapéuticas actuales para la atrofia muscular espinal van a permitir que las personas afectas logren tener una posibilidad de vencer a una grave enfermedad neurodegenerativa. Van a poder llevar una vida prácticamente normal, pero eso sí, siempre dependiendo de la rápida detección de la enfermedad y de la pronta instauración de su tratamiento.
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