Según los expertos, las combinaciones de una sola pastilla que incluyen tres o cuatro medicamentos antihipertensivos son el camino a seguir para el manejo de los pacientes con presión arterial elevada.
Esta estrategia multifarmacológica, en la que se pueden usar combinaciones triples de dosis ultrabajas como tratamiento inicial y cuatro combinaciones de dosis completas para tratar la hipertensión resistente, ha demostrado una respuesta importante para reducir la presión arterial en varios estudios.
En el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2024 se presentaron estudios de estrategias de tratamiento que implican un cuarto de dosis ultrabaja de tres fármacos que reducen la presión arterial y luego una escalada a una combinación triple de media dosis y luego a una combinación triple de dosis completa, todo administrado en una sola pastilla. Otra estrategia presentada consiste en una combinación de cuatro fármacos de dosis completa en pacientes con hipertensión resistente.
La píldora de combinación triple contiene telmisartán (un bloqueador de la angiotensina), amlodipino (un bloqueador de los canales de calcio) e indapamida (un diurético). Los tres medicamentos se usan en tres dosis: cuarto, mitad y estándar.
El Dr. Anthony Rodgers, PhD, del Instituto George para la Salud Global, Sydney, Australia, que está desarrollando este producto de triple combinación, señala que la idea es comenzar el tratamiento con un poco de las tres clases principales de medicamentos en lugar de la dosis completa de un medicamento y luego aumentar las dosis de triple combinación según sea necesario para llegar al objetivo de presión arterial. El uso de tres mecanismos diferentes desde el principio cubre todas las bases y conduce a una mejor reducción de la presión arterial con solo el uso de dosis muy pequeñas de cada agente. Esto representa un enfoque completamente nuevo que podría transformar la gestión de la hipertensión.
Ya existen formulaciones antihipertensivas de combinación triple de una sola pastilla, pero todos los fármacos componentes se encuentran en dosis estándar. Esas combinaciones se diseñaron para mejorar la adherencia en pacientes con presión arterial difícil de controlar que necesitan más de dos medicamentos de dosis completa.
Los científicos sugieren un concepto completamente diferente usando dosis mucho más bajas de la combinación triple desde el comienzo del tratamiento. La conveniencia y la adherencia serán una ventaja adicional, pero hay más que eso. Se trata de combinar los diferentes mecanismos de tres clases de fármacos separados para obtener un mejor efecto antihipertensivo y poder hacerlo desde el inicio del tratamiento en pacientes con presión arterial levemente elevada, así como en aquellos con niveles más altos.
Se han llevado a cabo ensayos de prueba de concepto de este enfoque, pero no se ha dispuesto de ningún producto comercial de combinación triple en dosis bajas.
El Instituto George está desarrollando un producto de este tipo, con el objetivo de llevar la píldora de triple combinación al mercado en países de ingresos altos y bajos. Se ha presentado una solicitud de aprobación en los Estados Unidos.
Rodgers presentó dos estudios que evaluaron la combinación triple. Uno mostró que el cuarto de dosis redujo la presión arterial significativamente mejor que el placebo en pacientes con presión arterial levemente elevada. El segundo mostró que las dosis medias y estándar de los tres medicamentos eran más efectivas para reducir la presión arterial que tres combinaciones dobles con las mismas dosis.
Investigadores de la Universidad de Abuja, Abuja, Nigeria, dirigidos por el Dr. Dike Ojji, MBBS, PhD, investigador principal de VERONICA, evaluaron la combinación triple que mostró que, entre los adultos negros en Nigeria con hipertensión no controlada, la presión arterial era más baja y el control era mejor con la píldora de combinación triple de dosis baja que con la atención estándar, y la tolerabilidad era buena.¹
En VERONICA, publicado recientemente en JAMA,¹ 300 pacientes con una presión arterial basal media de 151/97 mm Hg en casa y 156/97 mm Hg en la clínica fueron asignados aleatoriamente para recibir la píldora de triple combinación o la atención estándar.
En el grupo de combinación triple, los pacientes comenzaron con la píldora de un cuarto de dosis, luego aceleraron, según fuera necesario, a las píldoras de media dosis y dosis estándar.
En el grupo de atención estándar, los pacientes comenzaron con amlodipino (5 mg), que se aumentó a intervalos mensuales para que los pacientes pudieran alcanzar una presión arterial objetivo < 140/90 mm Hg de la siguiente manera: amlodipino (5 mg) más losartán (50 mg); luego amlodipino (10 mg) más losartán (100 mg); luego amlodipino (10 mg), losartán (100 mg), más hidroclorotiazida (25 mg); y, por último, la derivación a un especialista si aún no se ha alcanzado la presión arterial objetivo.
En el mes 6, la presión arterial sistólica domiciliaria media fue, en promedio, 31 mm Hg más baja en el grupo de combinación triple y 26 mm Hg más baja en el grupo de atención estándar (diferencia ajustada, -5,8 mm Hg; P < 0,001).
Más pacientes en el grupo de triple combinación que en el grupo de atención estándar lograron el control clínico de la presión arterial, definida como una presión arterial < 140/90 mm Hg (82% frente a 72%), y más pacientes lograron el control de la presión arterial en casa, definida como una presión arterial inferior a 130/80 mm Hg (62% frente a 28%).
Ningún participante interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos, y solo el 2% y el 3% de los pacientes informaron eventos adversos de interés en los grupos de combinación triple y atención estándar, respectivamente.
Sin embargo, en el mes 6, más participantes en el grupo de combinación triple que en el grupo de atención estándar tenían niveles de potasio sérico < 3,5 mmol/L (34% frente a 18%), aunque menos participantes en ambos grupos tenían niveles de potasio < 3,0 mmol/L (10% frente a 5%).
La hipopotasemia puede ser la consecuencia de una baja ingesta de potasio en la dieta en África, y se debe evaluar la administración conjunta con la sustitución de sal enriquecida con potasio. Estos hallazgos tienen amplias implicaciones clínicas y de salud pública, dado que un mejor control de la hipertensión es una prioridad en África y en todo el mundo. Los resultados subrayan la necesidad de que la terapia combinada sea la piedra angular de los regímenes de tratamiento efectivos.
"Ha tomado mucho tiempo para que caiga la idea de por qué el paradigma de tratamiento antihipertensivo existente no funciona tan bien", apuntó Rodgers. Lo que tiende a suceder en la práctica clínica es que las personas comienzan con un medicamento y la presión arterial baja un poco, luego no se toman más medidas. Pero esto no suele ser suficiente para llegar al objetivo. Con nuestro enfoque de usar tres medicamentos en dosis bajas de inmediato, a menudo podemos controlar la presión arterial para apuntar mucho más rápidamente con una tableta.
Las dosis bajas de la píldora de combinación triple también deberían tener un perfil favorable de efectos adversos y menos interacciones farmacológicas, ya que estos problemas generalmente se observan con mucha más frecuencia con dosis más altas de fármacos. Este enfoque de combinación triple de dosis bajas podría ayudar a controlar la epidemia actual de hipertensión y enfermedades cardiometabólicas.
Estamos en una nueva era de la enfermedad cardiometabólica, y uno de los impulsores fundamentales de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica es la hipertensión, que es prevalente en los pacientes con diabetes, en los que tienen obesidad, y contribuye a la enfermedad renal crónica.
Se necesita abordar la hipertensión muy temprano para prevenir el daño en los órganos terminales, pero debido a que la hipertensión tiende a ocurrir junto con muchas otras comorbilidades, los pacientes a menudo toman muchos medicamentos diferentes y se sienten abrumados por la carga de la polifarmacia.
No todos los expertos están convencidos de que este enfoque sea una opción popular en todos los países.
Aunque el enfoque tiene sentido, ya que los diferentes agentes trabajan sinérgicamente para dar un mejor efecto antihipertensivo, muchos médicos podrían sentirse incómodos con la idea de administrar múltiples medicamentos directamente como primer paso del tratamiento.
Si el paciente desarrolla un efecto secundario, no estará claro qué medicamento lo está causando, lo que dificulta saber cuál debe detenerse.
Es más probable que el enfoque se adopte en los países de ingresos bajos y medianos, donde el acceso a la atención médica es limitado y donde el control de la presión arterial en toda la población tiene sentido.
Este enfoque está en línea con la idea de que las combinaciones de una sola pastilla son el camino a seguir para la terapia de la hipertensión.
Se necesitan más evidencias sobre cómo se compara esto con la práctica actual que solo este estudio en África para que este sea un enfoque de rutina aceptable a nivel global.
Hipertensión resistente
Otro escenario en el que las combinaciones antihipertensivas de una sola pastilla podrían ser particularmente útiles se encuentra en el otro extremo del espectro: el tratamiento de pacientes con hipertensión resistente.
El estudio QUADRO demostró que una sola pastilla que contiene perindopril, indapamida, amlodipino y bisoprolol es mejor para reducir la presión arterial que la combinación triple de perindopril, indapamida y amlodipino.
El criterio de valoración primario (presión arterial sistólica sentado en el consultorio a las 16 semanas) fue 8 mm Hg más bajo con la combinación cuádruple que con la combinación triple. Y la presión arterial sistólica ambulatoria media de 24 horas fue 7,5 mm Hg más baja con la combinación de cuatro fármacos.
Este fue el primer estudio de una combinación cuádruple de una sola píldora en pacientes con hipertensión resistente, que es una "condición difícil de tratar que exige una gran cantidad de píldoras sin suficientes opciones seguras y prácticas", dijo Stefano Taddei, MD, de la Universidad de Pisa en Pisa, Italia, cuando presentó el estudio en la reunión de la ESC.
El uso de cuatro fármacos bien establecidos en una sola pastilla combinada podría mejorar la adherencia y debería ser una solución innovadora para los pacientes hipertensos resistentes y difíciles de tratar.
La falta de adherencia es un gran problema en los pacientes con hipertensión resistente. Es realmente difícil lograr que los pacientes tomen tres o cuatro agentes antihipertensivos junto con todos los demás medicamentos que tienen para otras comorbilidades. Realmente se necesita pensar en formulaciones combinadas que reduzcan la carga de píldoras para los pacientes.
Alrededor del 10 por ciento de los pacientes con hipertensión podrían necesitar un cuarto medicamento, por lo que una combinación de cuatro medicamentos de una sola pastilla tiene sentido.
Pero la elección del cuarto fármaco es objeto de debate. El ensayo PATHWAY demostró que la espironolactona es el cuarto agente más eficaz, pero puede causar efectos secundarios, como ginecomastia e hiperpotasemia.
El betabloqueante del producto combinado de cuatro fármacos usado en el estudio QUADRO podría no ser tan efectivo como la espironolactona para reducir la presión arterial, y los betabloqueantes tienen efectos secundarios conocidos, sin embargo, a menudo ya se recomiendan para pacientes con comorbilidades muy comunes, como arritmias, antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, angina de pecho.
La combinación de cuatro fármacos utilizada en el estudio QUADRO condujo a una reducción mayor, de 8 mm Hg, que la combinación de tres fármacos. Un producto combinado de cuatro fármacos podría desempeñar un papel en la hipertensión resistente. Cualquier cosa que se pueda hacer para mejorar la adherencia y reducir la presión arterial es bueno. Sin embargo, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (como la espironolactona) podría ser mejor como cuarto fármaco; eso es lo que se recomienda en el algoritmo de hipertensión resistente.
Referencia
Ojji DB, Salam A, Sani MU, et al. Low-Dose Triple-Pill vs Standard-Care Protocols for Hypertension Treatment in Nigeria: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024; 332(13):1070–1079. doi:10.1001/jama.2024.18080
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