Nuevo GLP-1 oral supera a semaglutida oral

Un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 ha mostrado que Orforglipron, un novedoso agonista oral no peptídico del receptor GLP-1 (AR), condujo a una mayor reducción de la A1c y a una pérdida de peso más significativa en comparación con la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) inadecuadamente controlada por metformina.

El orforgliprón es un agonista de receptores no peptídicos (GLP-1) diseñado para la administración oral diaria sin restricciones de alimentos o agua.

Julio Rosenstock, MD, director del Dallas Diabetes Research Center en Medical City y profesor clínico de medicina en el University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, autor principal del estudio y sus colegas, señalan que se cumplió el objetivo principal de no inferioridad, y ambas dosis de orforgliprón mostraron superioridad a ambas dosis de semaglutida.  

El estudio fue publicado en línea en The Lancet.¹

Los investigadores indicaron que ACHIEVE-3 es el primer estudio que compara directamente la eficacia y seguridad de dos agonistas orales de los receptores GLP-1 en un ensayo controlado aleatorizado.

Un estudio previo de fase 3 (ACHIEVE-1) con personas con diabetes tipo 2 temprana controlada de forma insuficiente con dieta y ejercicio encontró que, a las 40 semanas, la monoterapia con orforglipron redujo la A1c desde el punto inicial en comparación con el placebo.

La mayoría de los AR GLP-1 son a base de péptidos, con un gran peso molecular que requiere su administración mediante inyección subcutánea para permitir su absorción, evitar la degradación proteolítica en el tracto gastrointestinal y minimizar el efecto del metabolismo en el primer paso, sin embargo, algunos pacientes son reacios a usar agentes inyectables, lo que puede "retrasar el inicio y la intensificación oportuna del tratamiento".

La semaglutida oral, un GLP-1 AR basado en péptidos y la única formulación oral disponible actualmente, se coformula con un potenciador de absorción, lo que conduce a una baja biodisponibilidad; debe administrarse en condiciones de ayuno para alcanzar concentraciones terapéuticas.

El Orforglipron, es una AR parcial de GLP-1 sin péptido (molécula pequeña) con características farmacocinéticas que permiten una administración diaria sin restricciones dietéticas.

El ensayo ACHIEVE-3 de 52 semanas fue una comparación directa de la eficacia y seguridad de los dos agentes orales GLP-1.

Los investigadores compararon orforglipron con semaglutida en 1698 pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente por metformina. La edad media de los participantes era de 53,9 años, el IMC medio de 35,1 y la A1c media del 8,3%.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir orforglipron 12 mg o 36 mg (n = 424 y 423, respectivamente) o semaglutida 7 mg o 14 mg (n = 426 y 425, respectivamente). El objetivo principal fue evaluar la no inferioridad del orforglipron comparando entre sí los dos regímenes de dosis más altas y los dos regímenes de dosis más bajas.

Los investigadores descubrieron que ambas dosis de orforglipron superaron a ambas dosis de semaglutida, con cambios medios de A1c respecto al inicio en orforglipron 12 mg frente a semaglutida 7 mg de -1,71% frente a -1,23%, respectivamente. También hubo un cambio de mayor magnitud con orforglipron 36 mg frente a semaglutida 14 mg (-1,91% frente a -1,47%, respectivamente).

Las diferencias estimadas en el tratamiento fueron de -0,48% (IC 95%, -0,65 a -0,31) para la comparación de los dos regímenes de dosis bajas y -0,44% (IC 95%, -0,62 a -0,26) para orforglipron para los dos regímenes de dosis más altas (P < 0,0001 para todos).

Los participantes en ambos grupos de orforglipron mostraron reducciones significativas de peso desde el inicio, comenzando en la semana 4 y continuando hasta la semana 52. El tratamiento con orforglipron fue superior a semaglutida para la pérdida de peso, con diferencias estimadas de -2,3% (-3,2 a -1,3) para orforglipron 12 mg frente a semaglutida 7 mg; -4,3% (-5,3 a -3,3) para orforglipron 36 mg frente a semaglutida 7 mg; y -2,8% (-3,9 a -1,9) para orforglipron 36 mg frente a semaglutida 14 mg (P < 0,0001 en total).

Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, afectando al 59% y 58% de los participantes que recibieron 12 mg y 36 mg de orforgliprona, respectivamente, frente al 37% y 45% de los que recibieron 7 mg y 14 mg de semaglutida, respectivamente. La mayoría de los eventos fueron "de gravedad leve a moderada", pero el 9%-10% de los participantes en los grupos de orforglipron suspendieron el tratamiento del estudio debido a eventos adversos, en comparación con el 4%-5% en los grupos de semaglutida.

Las limitaciones señaladas por los autores incluyen el diseño abierto y la posibilidad de que los eventos adversos gastrointestinales auto-reportados representen una "fuente potencial de sesgo".

Los autores concluyeron que el orforgliprón representa una "posible nueva opción terapéutica" para personas con DT2 que consideran iniciar la terapia con ARS GLP-1 y que podrían "preferir una alternativa a la vía subcutánea de administración."

Michael Nauck, MD, jefe de investigación clínica de la División de Diabetes, Departamento Médico I, Hospital Josef, Universidad Ruhr de Bochum, Alemania, calificó el estudio de "importante" porque permite comparar "los RA GLP-1 competidores diseñados para administración oral, en cuanto a eficacia y tolerabilidad."

Nauck, coautor de un editorial adjunto,² considera que las diferencias entre orforglipron y semaglutida —es decir, mejor eficacia pero mayor riesgo de eventos adversos gastrointestinales— sugieren un uso diferenciado para quienes necesitan mejoras sustanciales en el control glucémico, frente a dar prioridad a una buena tolerabilidad.

Referencias

1. Julio Rosenstock, MD, Daisuke Yabe, MD, David Cox, PhD, Jianghao Li, PhD,  Max Denning, MD, Wen-Shuo Wu, MD, et al. Eficacia y seguridad del orforglipron oral una vez al día en comparación con la semaglutida oral en adultos con diabetes tipo 2 (ACHIEVE-3): un ensayo multinacional, multicéntrico, no inferior, abierto, aleatorizado, de fase 3. The Lancet, 26 de febrero de 2026; Volumen 0, Número 0.

2. Michael A Nauck, Michael Horowitz. Agonistas orales del receptor GLP-1: competencia por eficacia y tolerabilidad. The Lancet, 26 de febrero de 2026; Volumen 0, Número 0.