Tratamiento con incretinas, cuidado con los músculos

Los tratamientos modernos con incretinas, como semaglutida y tirzepatida, se han asociado con pérdida de peso significativa en pacientes con sobrepeso u obesidad.

En el ensayo controlado aleatorizado SURMOUNT-4,¹ tirzepatida en dosis de 15 mg se asoció con reducción media del peso de hasta 21 %. En un ensayo de fase 2 el tratamiento en fase de investigación con el agonista triple de la incretina retatrutida (del receptor del péptido 1 similar al glucagón [GLP-1], del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y del glucagón) se asoció con reducción media de peso de hasta 24 %.² Este es el porcentaje más alto de pérdida de peso jamás registrado en un ensayo con un fármaco contra la obesidad. 

Está bien establecido que la pérdida de peso inducida por un estilo de vida voluntario se asocia con la pérdida de grasa corporal y de masa libre de grasa. El axioma es que aproximadamente una cuarta parte de la pérdida de peso será masa libre de grasa. La masa corporal magra es la suma del agua corporal total, la masa muscular esquelética y la parte libre de grasa de los órganos. La masa libre de grasa, por otro lado, es la suma de la masa corporal magra y los huesos. La masa corporal magra se utiliza a menudo como medida sustitutiva de la masa muscular esquelética.

Persisten las preocupaciones sobre la reducción de la masa muscular esquelética con los tratamientos mediante incretinas. La reducción de la masa muscular esquelética se ha relacionado con peor calidad de vida, estado de ánimo decaído, desnutrición, complicaciones cardiometabólicas y mayor riesgo de hospitalizaciones y mortalidad, especialmente en pacientes con nefropatía crónica. ¿Por qué ocurre esto? Aunque el músculo esquelético es el principal tejido encargado del movimiento, también es metabólicamente activo. El músculo esquelético influye en el metabolismo energético y proteico de todo el organismo. Es la mayor reserva de aminoácidos almacenados en forma de proteínas. Durante los periodos de estrés fisiológico estos aminoácidos son una fuente de síntesis proteica en otras partes del organismo. Estos cambios metabólicos provocan sarcopenia de fragilidad y caquexia relacionada con el cáncer. 

El músculo esquelético es también un lugar clave para absorción, almacenamiento y eliminación de glucosa. El músculo esquelético elimina de la circulación alrededor de 80 % de la glucosa posprandial. En consecuencia, la reducción de la masa muscular contribuye al deterioro del metabolismo de la glucosa y a la reducción de la tasa metabólica basal. El músculo esquelético es uno de los "doce defectos fisiopatológicos" que contribuyen a la deficiencia de las células beta en la diabetes de tipo 2.³ 

El músculo también produce proteínas de señalización llamadas miocinas, que median muchos efectos beneficiosos en el organismo, como función inmunitaria e inflamación.

El estancamiento de la pérdida de peso que se observa con cualquier modalidad de adelgazamiento es el resultado del control homeostático del peso corporal o teoría del punto de ajuste. Esta teoría postula que el cuerpo tiene un rango predeterminado de peso o masa grasa que intenta mantener a través de diversos mecanismos fisiológicos. Esta reducción de la masa muscular con la pérdida de peso reduce el gasto energético en reposo, como se ha descrito anteriormente. Este hallazgo refuerza la importancia de preservar o aumentar la masa muscular como parte del tratamiento holístico de la obesidad.

La obesidad afecta la cantidad y la calidad de los músculos. Los pacientes con obesidad suelen tener más masa muscular, pero fuerza y función muscular relativamente reducidas, en parte debido a la menor calidad de los músculos. Por ejemplo, pueden presentar miosteatosis o depósito de grasa intramuscular. La alteración de la captación de glucosa por el músculo esquelético se observa ampliamente en la obesidad y afecta al metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo, como se ha comentado. Esta resistencia a la insulina del músculo esquelético en la obesidad contribuye a la reducción de la masa muscular y a la mala calidad muscular que se observan en la obesidad sarcopénica. Por tanto, la mejora de la sensibilidad a la insulina tiene impacto positivo en la masa y la función muscular en pacientes con obesidad. 

La reducción de la masa corporal magra fue de 45,5 % con semaglutida en el ensayo STEP-1,⁴ y de 34,3 % con tirzepatida en el ensayo SURMOUNT-1.⁵ Sin embargo, otros estudios de estas moléculas han mostrado reducciones mucho menores de la masa corporal magra, de alrededor de 15 %. Esta heterogeneidad de los cambios en la masa corporal magra con los tratamientos mediante incretinas se debe a factores, como diferentes poblaciones de pacientes (p. ej., aquellos con y sin diabetes de tipo 2), diferentes intervenciones en el estilo de vida y diferencias en la medición de la masa magra. 

Es tranquilizador que el estudio SURPASS-3 MRI,⁶ publicado recientemente, haya descubierto que en pacientes con diabetes de tipo 2 tirzepatida se asociaba con reducciones significativas de la infiltración de grasa muscular. También señaló que la pérdida de volumen muscular correspondía a la cantidad de peso perdido. Es decir, no se trataba de una pérdida muscular excesiva ni de una respuesta inadaptada que redujera la probabilidad de pérdida de fuerza o función.

Igualmente, tranquilizador fue el estudio SEMALEAN,⁷ en el que se exploró el impacto de semaglutida en pacientes con obesidad (un tercio de los cuales tenía diabetes de tipo 2) en términos de composición corporal, función muscular y adaptaciones metabólicas. Cabe destacar que alrededor de la mitad de los participantes cumplía los criterios de sarcopenia. 

El estudio SEMALEAN reveló que la reducción de la masa grasa era más pronunciada que la pérdida de masa magra; la masa grasa total disminuyó alrededor de 18 % al cabo de un año, mientras que la masa magra decreció aproximadamente 3 kg después de siete meses, pero luego se estabilizó. La función muscular, medida por la fuerza de prensión manual, mejoró después de 12 meses y la proporción de pacientes con sarcopenia se redujo a un tercio.

El gasto energético en reposo también aumentó significativamente entre los meses 7 y 12, lo que demuestra la adaptación metabólica.

Los estudios anteriores refuerzan los beneficios de la calidad muscular sobre la cantidad muscular para mantener la función metabólica del músculo esquelético.

En un informe conjunto, Mozaffarian y sus colaboradores describieron las prioridades nutricionales que apoyan los tratamientos con incretinas para la reducción de peso. Una consideración clave fue la preservación de la masa muscular. Para la población general la ingesta diaria recomendada de proteínas es de alrededor de 0,8 g/kg de peso corporal al día. Sin embargo, sigue sin estar claro si aumentar la ingesta de proteínas por encima de estos niveles para preservar la masa muscular es beneficioso durante la restricción calórica o el mantenimiento del peso corporal reducido. Actualmente no existen guías que recomienden la suplementación con proteínas en estos casos y persiste la incertidumbre sobre si los objetivos de ingesta de proteínas deben basarse en el peso corporal real o ideal.

Para los pacientes que siguen tratamientos con incretinas, obtener una cantidad adecuada de proteínas en la dieta puede ser difícil debido a la reducción del apetito y a los cambios en el gusto. Muchos pacientes utilizan suplementos proteicos, como batidos y barritas. Es importante destacar que el aumento de la ingesta de proteínas por sí solo no es suficiente para preservar la masa muscular sin acompañarlo de ejercicios de resistencia o de fuerza. Por tanto, el tratamiento de la obesidad debe adoptar un enfoque multicomponente que idealmente incluya apoyo nutricional individualizado y ejercicio aeróbico y de resistencia para favorecer la preservación de la masa y la función muscular junto con los tratamientos mediante incretinas.

Preservar la masa muscular esquelética también es importante para minimizar la recuperación de peso cuando se interrumpen los tratamientos con incretinas. El peso se recupera normalmente en forma de masa grasa si no se realiza un ejercicio de resistencia significativo.

En conclusión, el tratamiento de la obesidad debe realizarse de forma holística y multimodal. El tratamiento debe incluir apoyo nutricional individualizado y ejercicio estructurado, junto con los tratamientos mediante incretinas. Los objetivos son preservar masa muscular y función metabólica, reducir el riesgo cardiometabólico general y mejorar la calidad y la cantidad de vida. 

Referencias

1. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Tratamiento continuado con tirzepatida para el mantenimiento de la reducción de peso en adultos con obesidad: el ensayo clínico aleatorizado SURMOUNT-4. JAMA. 2024; 331(1):38–48. doi:10.1001/jama.2023.24945.

2. Ania M. Jastreboff, M.D., Ph.D. Lee M. Kaplan, M.D., Ph.D., Juan P. Frías, M.D. Qiwei Wu, Ph.D., Yu Du, Ph.D., Sirel Gurbuz, M.D., Tamer Coskun, M.D., Ph.D., Axel Haupt, M.D., Ph.D., Zvonko Milicevic, M.D., Mark L. Hartman, M.D., Retatrutida del agonista triple receptor hormonal para la obesidad — Un ensayo de fase 2. N Engl J Med 2023; 389 (6): 514-526- DOI: 10.1056/NEJMoa2301972.

3. Ehtasham Ahmad, MBBS,  Prof. So Lim, MD, Roberta Lamptey, MB ChB,  David R Webb, PhD,  Prof. Melanie J Davies, MD. Diabetes tipo 2. The Lancet, 2022. Volumen 400, Número 10365, 1803 – 1820.

4. John P.H. Wilding, D.M., Rachel L. Batterham, M.B., B.S., Ph.D., Salvatore Calanna, Ph.D., Melanie Davies, M.D., Luc F. Van Gaal, M.D., Ph.D., Ildiko Lingvay, M.D., M.P.H., M.S.C.S. Barbara M. McGowan, M.D., Ph.D., et al Semaglutida una vez por semana en adultos con sobrepeso u obesidad. N Engl J Med 2021; 384 (11): 989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

5. Ania M. Jastreboff, M.D., Ph.D., Louis J. Aronne, M.D., Nadia N. Ahmad, M.D., M.P.H., Sean Wharton, M.D., Pharm.D., Lisa Connery, M.D., Breno Alves, M.D., Arihiro Kiyosue, M.D., Ph.D., Shuyu Zhang, M.S., Bing Liu, Ph.D., Mathijs C. Bunck, M.D., Ph.D., Adam Stefanski, M.D., Ph.D., Tirzepatida una vez por semana para el tratamiento de la obesidad. N Engl J Med 2022; 387 (3): 205-216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

6. Prof. Naveed Sattar, MD, Ian J Neeland, MD,  Olof Dahlqvist Leinhard, PhD, Laura Fernández Landó, MD, Ross Bray, PhD, Jennifer Linge, PhD, et all.  Tirzepatida y cambios en la composición muscular en personas con diabetes tipo 2 (SURPASS-3 MRI): un análisis post-hoc de un ensayo aleatorizado, abierto y de grupo paralelo de fase 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025. Volumen 13, Número 6, 482 - 493

7. Mathieu Alissou MD, Thomas Demangeat MD, Dra. Vanessa Folope, Hélène Van Elslande MD, Hélène Lelandais MD, Julia Blanchemaison MD, Pierre-Emmanuel Cailleaux, MD, et al Impacto de la Semaglutida en la masa grasa, la masa magra y la función muscular en pacientes con obesidad: El estudio SEMALEAN. Diabetes,Obesity Metabolism. 2026; 28 (1): 112-121. https://doi.org/10.1111/dom.70141