Los análogos del receptor del péptido similar a glucagón de tipo 1 (GLP-1) son una clase de fármacos con efectos notables en la reducción de los niveles de glucosa, pérdida de peso y, algunos, beneficio cardiovascular demostrado, por lo que están indicados para el manejo de personas con diabetes y alto o muy alto riesgo cardiovascular.¹′²
Últimamente se han diseñado fármacos que, administrados de forma simultánea, activan diversos receptores que favorecen el control glucémico y pérdida de peso.
Tirzepatida es un péptido de 39 aminoácidos con un ácido graso unido que se considera un coagonista de los receptores para el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar a glucagón de tipo 1. La activación del péptido similar a glucagón de tipo 1 genera aumento de la secreción de insulina, reducción del glucagón, retardo en el vaciamiento gástrico e incremento de la sensación de saciedad posprandial. Los efectos de la activación del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa son menos entendidos, pero se cree que pudiera afectar la función del tejido adiposo blanco favoreciendo la sensibilidad a insulina, además de magnificar señales anorexigénicas en el sistema nervioso central. De forma interesante, el agonismo de tirzepatida es superior para el receptor del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa que para el del péptido similar a glucagón de tipo 1, sin embargo, sigue en estudio el impacto que esto tiene sobre la eficacia clínica del fármaco.
Programa SURPASS
Fue diseñado para probar la eficacia y seguridad de tirzepatida en el tratamiento de personas con diabetes.³
El objetivo del SURPASS-1 fue mostrar la reducción de hemoglobina glucosilada con tres dosis de tirzepatida, 5 mg, 10 mg y 15 mg frente a placebo. Las tres dosis fueron muy efectivas para reducir la hemoglobina glucosilada, con un rango de 1,87% a 2,07% en 40 semanas, asociado a una pérdida de peso notable de 7 a 9,5 kg.
En los estudios SURPASS-2 y SURPASS-3, tirzepatida, en especial en la dosis de 15 mg, fue superior en reducción de hemoglobina glucosilada y pérdida de peso a semaglutida (caída de 0,5% frente a 1 mg de semaglutida) e insulina degludec (reducción de 1% frente a degludec). En el SURPASS-4, se incluyeron personas con diabetes y alto riesgo cardiovascular y se comparó contra insulina glargina, obteniéndose nuevamente una mejoría significativa en hemoglobina glucosilada y peso incluso en un seguimiento más largo de 104 semanas.
Los resultados en pérdida de peso en el programa SURPASS son consistentes en personas con diabetes.
Programa SURMOUNT-1
Dada la eficacia de tirzepatida en la pérdida de peso en diabetes y como se ha hecho anteriormente con algunos análogos del péptido similar a glucagón de tipo 1 (liraglutida y semaglutida), se diseñó un estudio clínico aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo, para evaluar las tres dosis de tirzepatida (5 mg, 10 mg y 15 mg) en personas con obesidad (SURMOUNT-1)1 durante 72 semanas de tratamiento.
En este estudio se incluyeron personas sin diabetes con obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 m/kg2 o personas con IMC >27 kg/m2 con al menos una comorbilidad como hipertensión, dislipidemia, apnea del sueño o enfermedad cardiovascular) y se aleatorizaron a recibir tirzepatida 5 mg, 10 mg, 15 mg por vía subcutánea semanal o placebo (1:1:1:1). Las dosis fueron tituladas desde 2,5 mg hasta 15 mg en un periodo de 20 semanas. El desenlace primario del estudio consistió en el porcentaje de cambio de peso entre la medición basal y a las 72 semanas de tratamiento, así como el porcentaje de pacientes que obtuvieron una pérdida de peso superior a 5% (en especial para las dosis de 10 mg y 15 mg). Como desenlaces secundarios se analizaron el cambio absoluto de peso perdido y el porcentaje de pacientes con pérdida de peso igual o mayor a 10%, 15% y 20%, el cambio de índice de masa corporal, diferencias metabólicas (perfil de lípidos, presión arterial), entre otros.
El estudio reclutó a 2.539 pacientes; 86% terminó el estudio con una interrupción máxima de 7,1% para la dosis de 10 mg de tirzepatida, relacionada a eventos adversos. Las características demográficas basales estuvieron bien balanceadas entre los grupos. La edad promedio fue de 44,9 años, con peso promedio de 104,8 kg e índice de masa corporal de 38 kg/m2 (94% de los participantes tenía un IMC >30 kg/m2), 48% de los pacientes eran hispanos y 2/3 de la población tenía al menos una comorbilidad.
En cuanto a los resultados, al final de las 72 semanas, aquellos en el grupo de tirzepatida perdieron 15%, 19,5% y 20,9% de peso para las dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg, respectivamente. La diferencia con el placebo para la dosis de 15 mg fue de -17,8% de pérdida. El peso absoluto promedio perdido con 15 mg fue de 23 kg. Asimismo, la gran mayoría de los pacientes tratados con tirzepatida lograron una reducción de peso >5%, 85% con la dosis de 5 mg, 89% para 10 mg y 91% para 15 mg. De forma interesante, casi 63% de los pacientes bajaron >20% del peso con tirzepatida y 36% de los asignados a 15 mg lograron una disminución de peso >25%.
Por otra parte, en los grupos de tirzepatida esta disminución en el peso fue relacionada a pérdida de masa grasa y además se observó una mejoría en parámetros como circunferencia abdominal, presión arterial, insulina y perfil de lípidos (en especial en nivel de triglicéridos).
En cuanto a la seguridad, alrededor de 80% de los pacientes con tirzepatida presentaron un evento adverso comparado con 72% en el placebo. Como era de esperarse, los eventos adversos gastrointestinales fueron los más comunes, en particular, náusea (casi 30%), diarrea y constipación. La mayoría de ellos fueron catalogados como leves y transitorios que ocurrieron durante la titulación de la dosis.
Estos resultados son muy interesantes, por una parte, confirman lo observado en el estudio SURPASS,³ pero muestran que en la población de pacientes con obesidad las reducciones de peso son todavía más significativas, siendo las más altas que se han registrado con algún fármaco y llegando a ser cercanas a lo observado con cirugía bariátrica.
Los resultados del SURMOUNT-1 deben ser contrastados con los previos de liraglutida y semaglutida.
El primer estudio con un inyectable para el manejo de obesidad fue el SCALE,⁴ en el que 2.487 pacientes con obesidad sin diabetes (IMC medio: 38,3 kg/m², peso basal medio: 106,2 kg) recibieron durante 56 semanas liraglutida (3 mg) o placebo. El grupo tratado con liraglutida mostró una disminución de -8% del peso, frente a 2,6% bajo placebo, con una disminución de 8,4 kg a las 56 semanas de la intervención.
En el STEP 1⁵ se probó la eficacia de las dosis altas de semaglutida (2,4 mg) en obesidad sin diabetes. En este estudio, personas con obesidad (IMC medio: 37,9 kg/m², peso basal medio: 105,3 kg) lograron un cambio porcentual de -14,9% con una media de reducción de peso de 15,3 kg en 68 semanas de tratamiento con semaglutida.
Es claro que, sin ser estudios de comparación directa, tirzepatida de 15 mg generó una mayor pérdida porcentual de peso, seguido de semaglutida (2,4 mg) y después liraglutida (3 mg).
Los 3 estudios presentan poblaciones con algunas diferencias, además la duración del periodo de tratamiento en los trabajos es distinta, siendo el SURMOUNT-1 el estudio con el periodo de intervención más largo.
Las tasas de interrupción del tratamiento también son distintas, si bien esto pudiera tener un impacto en las diferencias encontradas, la realidad es que pudiera no ser suficiente para explicarlas de forma completa. Por lo tanto, se puede inferir que las diferencias parecen ser debidas a las moléculas per se. Liraglutida es un análogo del péptido similar a glucagón de tipo 1 humano de uso diario, cuya potencia es menor a semaglutida y tirzepatida, además la duración corta de acción pudiera repercutir en cambios en la sensación de saciedad y mayor consumo de alimento. Tanto semaglutida como tirzepatida generan un efecto prolongado de activación del péptido similar a glucagón de tipo 1, pero tirzepatida posee el componente de agonismo del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, cuya contribución debe aún ser elucidada por completo, sin embargo, su mecanismo de acción parece ser complementario y sinérgico a la activación del receptor del péptido similar a glucagón de tipo 1.
En el SURMOUNT-1, llama la atención que el efecto parece ser muy similar entre las dosis de 10 mg y 15 mg, aunque el motivo de esto no es claro. Asimismo, un pendiente es establecer el periodo de tratamiento ideal, así como el protocolo para la suspensión del tratamiento, tomando en cuenta que la idea es mantener la pérdida de peso a largo plazo.¹
Estos son resultados muy alentadores, tirzepatida muestra reducciones de peso muy significativas con un perfil de seguridad aceptable. Recordemos que la prevalencia de obesidad es muy alta en diversas partes del mundo y esta epidemia se asocia a diversas complicaciones. En este sentido, el desarrollo de este tipo de fármacos produce alternativas terapéuticas que, al tratar el peso, podría prevenir las múltiples complicaciones relacionadas a la obesidad.
Referencias
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J Rosen, Ingelfinger JR. Shifting Tides Offer New Hope For Obesity. N Engl J Med. 4 Jun 2022. doi: 10.1056/NEJMe2206939. PMID: 35657317. Fuente
Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, y cols. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 10 Jul 2021;398(10295):143-155. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6. PMID: 34186022. Fuente
Xavier Pi-Sunyer, M.D., Arne Astrup, M.D., D.M.Sc., Ken Fujioka, M.D.,Frank Greenway, M.D., Alfredo Halpern, M.D., Michel Krempf, M.D., Ph.D., David C.W. Lau, M.D., Ph.D., Carel W. le Roux, F.R.C.P., Ph.D., Rafael Violante Ortiz, M.D., Christine Bjørn Jensen, M.D., Ph.D., y John P.H. Wilding, D.M. para el Grupo de Estudio SCALE Obesidad y Prediabetes NN8022-1839 Un ensayo aleatorizado y controlado de 3,0 mg de liraglutida en el control de peso. N Engl J Med 2015; 373:11-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1411892
Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, y cols. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 18 Mar 2021;384(11):989. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. PMID: 33567185. Fuente