Terapia cuadruple para hipertensión

Aunque el nivel objetivo de presión arterial en adultos se mantiene por debajo de 130/80 mm Hg, el tratamiento farmacológico debe comenzar antes, según nuevas recomendacionmes publicadas por la Asociación Americana del Corazón (AHA) y el Colegio Americano de Cardiología (ACC). Otras once organizaciones médicas han aprobado estas nuevas recomendaciones, que sustituyen a las emitidas en 2017. 

Varios agentes antihipertensivos nuevos están remodelando las estrategias terapéuticas para pacientes con enfermedades no controladas o hipertensión resistente (RH). Agentes como baxdrostat, el primer inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa, y aprocitentan, un antagonista dual de los receptores de endotelina A y B, están allanando el camino para nuevas combinaciones de fármacos y un enfoque más personalizado para el control de la presión arterial (PA).

Atul Pathak, MD, PhD, del Instituto Nacional de Cirugía Cardíaca y Cardiología Intervencionista (Haerz Zenter) en la ciudad de Luxemburgo, en su intervención durante las 36 Jornadas Europeas del Sociedad Francesa de Cardiología, analizó estos enfoques como una evolución significativa, hipertensión gestión. Los objetivos son reducir los efectos adversos, mejorar la adherencia terapéutica a largo plazo y garantizar una reducción eficaz de la PA. El siguiente paso puede ser una tableta de primera línea que combine cuatro medicamentos en dosis bajas, incluido un betabloqueante.

Para los médicos, estos avances señalan un cambio potencial del modelo tradicional de escalada gradual hacia estrategias anteriores de múltiples fármacos y una inhibición de vías dirigida en enfermedades resistentes.

Aunque en intervención anterior,¹ se recomienda para la hipertensión, la mala adherencia sigue siendo un desafío importante, señaló Pathak. Se estima que el 50% de los pacientes a los que se les prescriben al menos tres agentes antihipertensivos no reciben su tratamiento. Las nuevas estrategias terapéuticas probablemente ayudarán a abordar estos problemas de adherencia.

La administración de múltiples agentes antihipertensivos en una sola tableta es una estrategia emergente para mejorar el control de la PA.

La FDA aprobó recientemente Widaplik (George Medicines), una combinación de dosis fija de una sola pastilla telmisartán, un bloqueador del receptor de angiotensina II; amlodipino, un bloqueador de los canales de calcio; e indapamida, un diurético similar a las tiazidas. La terapia está aprobada para el tratamiento de la hipertensión en adultos, incluso como tratamiento de primera línea.

Las directrices actuales recomiendan una estrategia gradual para el control de la hipertensión: iniciar una terapia dual para la PA por encima de 140/90 mm Hg, generalmente en dosis bajas, y si no se alcanzan los objetivos de PA, escalar a una terapia triple después de 1 a 3 meses. Con esta nueva terapia triple en una sola tableta, estamos viendo un cambio de paradigma que puede influir en futuras pautas de hipertensión, según Pathak.

La aprobación se basó en los resultados de un ensayo de fase 3 que comparó una píldora de triple combinación con un placebo en pacientes con hipertensión no tratados. A las 4 semanas, el 70% de los pacientes que recibieron triple terapia en dosis bajas alcanzaron una PA inferior a 140/90 mm Hg en comparación con el 37% de los que recibieron placebo, con una reducción promedio de la PA sistólica en el consultorio de 9,4 mm Hg frente a placebo.

Enfoque cuádruple

Una combinación de primera línea de cuatro agentes antihipertensivos en dosis bajas, o “quadpill”, puede representar el siguiente paso en el tratamiento de la hipertensión. El Ensayo QUARTET,² demostró la superioridad de este tratamiento sobre la monoterapia estándar. En este estudio, contiene una sola cápsula irbesartán, amlodipino, indapamida y el betabloqueante bisoprolol se comparó con monoterapia en dosis estándar con irbesartán (150 mg) solo.

En el ensayo piloto, 591 pacientes con hipertensión leve fueron asignados aleatoriamente para recibir una píldora combinada cuádruple de dosis única y ultrabaja o una monoterapia de dosis estándar. Durante las 12 semanas, la terapia cuádruple redujo la PA en 22 mm Hg, con una diferencia media de 6,9 mm Hg entre los grupos. Los eventos adversos graves no difirieron significativamente entre las dos estrategias.

Por lo tanto, una estrategia inicial basada en una combinación de cuatro antihipertensivos a una cuarta parte de la dosis estándar demostró ser más efectiva para controlar la PA que un enfoque de monoterapia estándar a la dosis estándar, sin diferencias significativas entre las dos estrategias en términos de efectos graves. efectos adversos.

Otra combinación cuádruple en una sola tableta demostró recientemente superioridad en RH en comparación con la terapia triple en RH. En el Ensayo QUADRO, a las 8 semanas, la combinación del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina perindopril, amlodipino, indapamida y bisoprolol lograron una reducción adicional de 8 mm Hg en comparación con la terapia triple sin el betabloqueante.

Estos resultados ilustran el valor de combinar varios tratamientos que actúan sinérgicamente en una sola tableta, lo que debería mejorar significativamente el cumplimiento del tratamiento. Pathak presentó una posible evolución del algoritmo de tratamiento de la hipertensión que posicionó al quadpill como la terapia de primera línea para todos los pacientes con hipertensión.

En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y una tasa de filtración glomerular estimada <45 ml/min, finerenona, se podría considerar un antagonista del receptor de mineralocorticoides no esteroideo que aún no está disponible en Francia. Finerenona parece ser mejor tolerado en la insuficiencia renal que espironolactona, que sigue recomendándose como tratamiento de cuarta línea para la HR en casos de función renal conservada.

Cuando la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona es normal, se puede agregar aprocitentan. Aprocitentan tiene beneficios mostrados en RH definida como PA sistólica de 140 mm Hg o superior a pesar del tratamiento de base estandarizado, que incluye tres agentes antihipertensivos, uno de los cuales es un diurético.

“La endotelina es un potente vasoconstrictor” al que anteriormente se dirigía hipertensión arterial pulmonar, señaló Pathak. En 2024, aprocitentan recibió la autorización de comercialización europea para RH basada en el ensayo PRECISION, que informó una reducción adicional de casi 4 mm Hg frente a placebo.

Más allá de su modesto efecto de la PA, el aprocitentan se asocia con un riesgo de edema, que suele ser de leve a moderado. Su coste relativamente elevado también podría ser un elemento disuasorio conduciendo a debates respecto a su papel como opción de cuarta línea.

En casos de desregulación del SRAA, un inhibidor de la aldosterona sintasa, será más apropiado, dijo Pathak. Baxdrostat es el primer agente de esta clase que demuestra eficacia en pacientes con HR no controlada. Recientemente, lorundrostat ha demostrado eficacia.

Estos nuevos fármacos podrían ofrecer una alternativa a la espironolactona, cuyo perfil de seguridad está limitado por su baja especificidad por los receptores de mineralocorticoides. Sin embargo, el uso de este fármaco, que actúa como antagonista de la aldosterona, está restringido por sus efectos secundarios dependientes de la dosis. Mientras que la espironolactona actúa inhibiendo la acción de la aldosterona, el baxdrostat y el lorundrostat inhiben directamente la producción de aldosterona.

En el ensayo BaxHTN de fase 3796 pacientes con HR, la administración una vez al día de 1 mg y 2 mg de baxdrostat logró cambios medios ajustados con placebo en la PA sistólica sentada de -8,7 mm Hg y -9,8 mm Hg, respectivamente, a las 12 semanas.

Esta disminución de la presión arterial es la más significativa observada con la adición de medicamentos. Hiperpotasemia con niveles séricos de potasio ≥ 6 mmol/L se produjo en el 1% de los pacientes que recibieron baxdrostat. El fármaco fue bien tolerado y puede alterar la práctica en RH, como alternativa a la espironolactona.

Otros inhibidores selectivos de la aldosterona sintasa, incluidos lorundrostat y vicadrostat, mostró resultados similares, lo que sugiere un efecto de clase.

Pathak también destacó el papel de los inhibidores de SGLT2, que brindan protección renal y cardiovascular en la diabetes y ejercen efectos antihipertensivos clínicamente significativos. Los agonistas del receptor GLP-1 también ofrecen beneficios cardiometabólicos acompañados de una reducción de la PA.

Estas combinaciones emergentes reflejan un cambio hacia “precision medicine” en el tratamiento de la hipertensión. La atención personalizada también debe tener en cuenta terapias dirigidas a comorbilidades comunes como diabetes, ERC, insuficiencia cardiaca, y obesidad.

Referencias

1. Writing Committee Members, Daniel W. Jones, MD, FAHA, Chair, Keith C. Ferdinand, MD, FACC, FAHA, FASPC, Vice Chair, Sandra J. Taler, MD, FAHA, Vice Chair, Heather M. Johnson, MD, MS, FAHA, FACC, FASPC, JC Liaison, Daichi Shimbo, MD, JC Liaison, Marwah Abdalla, MD, MPH, FAHA, FACC, Jeff D. Williamson, MD, MHS, AGSF, et al.  AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation Volume 152, Number 11. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001356

2. Prof. Clara K Chow, PhD, Emily R Atkins, PhD, Prof. Graham S Hillis, PhD, Profesor Mark R Nelson, PhD, Profesor Christopher M Reid, PhD, Prof. Markus P Schlaich, MD, et al. Tratamiento inicial con una sola pastilla que contenía una combinación cuádruple de cuartos de dosis de medicamentos para la presión arterial frente a monoterapia de dosis estándar en pacientes con hipertensión (QUARTET): un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado activamente. The Lancet, Volumen 398, Número 10305, 1043 – 1052.