Sistema glinfático clave para la eliminación de desechos en el cerebro

En todo el organismo humano, el movimiento del líquido linfático apoya las funciones críticas, incluida la eliminación del exceso de líquido y los desechos metabólicos. El sistema glinfático es el análogo del sistema linfático en el SNC. Como tal, el sistema glinfático juega un papel clave en la regulación del movimiento direccional del líquido intersticial, la eliminación de desechos y, potencialmente, la inmunidad cerebral.

Es conocido que el cuerpo humano acumula desechos como resultado del funcionamiento diario, pero ahora se reconoce que el cerebro despierto y activo también acumula desechos que afectan negativamente la función neuronal si no se eliminan.¹ Afortunadamente, recientemente se descubrió que el cerebro tiene un mecanismo de eliminación de basura.

Debido a que carece de circulación linfática, el cerebro debe eliminar las proteínas extracelulares mediante un mecanismo alternativo. El líquido cefalorraquídeo (LCR) funciona como un sumidero para los solutos extracelulares del cerebro, pero no está claro cómo los solutos del intersticio cerebral se mueven del parénquima al LCR.

Según Jeffrey Iliff, PhD, profesor del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento/Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, e investigador del VA Puget Sound, Seattle, el sistema glinfático es una red de espacios perivasculares que facilita la eliminación de los productos de desecho del cerebro durante el sueño. Este sistema cumple una función similar en el cerebro que el sistema linfático en el resto del cuerpo. Señala que como estudiante de medicina, aprendió sobre el líquido cefalorraquídeo (LCR) que rodea el cerebro, pensamos en él como un fluido inerte con un propósito principalmente protector, que funciona como una especie de amortiguador. La realidad es mucho más compleja, y ahora se sabe que el LCR juega un papel importante en la limpieza del tejido cerebral al eliminar los productos de desecho y transportar nutrientes a través del tejido cerebral.

Cuando se describió por primera vez el sistema glinfático en 2012,² había escepticismo de que existiera un sistema de eliminación de desechos cerebrales en humanos, pero un nuevo estudio de prueba de principio,³ utilizó imágenes de resonancia magnética de contraste para visualizar el sistema glinfático. El autor principal, Juan Piantino, MD, MCR, profesor asociado de pediatría, División de Neurología, Facultad de Medicina y científico médico, División de Neurociencia, Instituto de Investigación de la Familia Papé, ambos en la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, Portland, Oregón, dijo que su estudio fue el primero en "revelar definitivamente" la red de espacios perivasculares en los seres humanos.

Cinco pacientes dieron su consentimiento para recibir un agente de contraste a base de gadolinio a través de un drenaje lumbar que ya estaba colocado. El marcador se transportó a través del LCR al cerebro y se analizó en diferentes momentos después de su cirugía. Las imágenes revelaron que el líquido se movía a lo largo de vías definidas en lugar de difundirse uniformemente a través del tejido cerebral. Este hallazgo se documentó con la recuperación de inversión atenuada por líquido, que mostró que los espacios perivasculares se iluminan cuando se perfunden con el LCR.

Tanto Iliff como Piantino creen que una mejor comprensión del sistema glinfático puede arrojar luz sobre el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y, en última instancia, puede conducir a medicamentos u otras estrategias para mejorar la función cerebral saludable.

Iliff explicó que debido a que no hay circulación linfática dentro del cerebro en sí, las proteínas extracelulares deben eliminarse mediante algún mecanismo alternativo. El LCR podría verse como el 'sumidero' por el cual los solutos extracelulares son 'lavados', pero no estaba claro hasta hace relativamente poco cómo estos solutos se mueven del parénquima al LCR.

Su investigación utilizó técnicas de imagen y trazadores fluorescentes en un modelo de ratón para demostrar las vías de drenaje.

El modelo glinfático sugiere que las pulsaciones arteriales impulsan el LCR a través de espacios perivasculares formados por los pies terminales vasculares de los astrocitos. Estos espacios, aunque continuos con el espacio subaracnoideo, también proporcionan "canales distintos" para el flujo rápido de LCR hacia el parénquima. Los vasos sanguíneos del cerebro sirven como una especie de 'andamio' para organizar y apoyar el proceso.

El flujo de LCR se habilita a través de la expresión de un transportador de agua llamado acuaporina-4 (AQP4). El LCR ingresa al cerebro, se mezcla con el líquido intersticial y sale a través de espacios perivenosos que drenan a través de vasos linfáticos meníngeos y cervicales o granulaciones aracnoideas. El fluido que sale transporta los desechos.

El sueño es el momento más importante durante el cual se lleva a cabo esta "limpieza del cerebro", el deterioro en este sistema o en el sueño normal puede aumentar el riesgo de acumulación de solutos indeseables (p. ej., beta-amiloide), lo que resulta en EA y otras afecciones neurodegenerativas.

El término "glinfático" se acuñó para unir dos ideas: la función "linfática" que apoya la eliminación de desechos y la "glía" porque son las células gliales del cerebro las que respaldan estos procesos.

Iliff señala que el término puede ser nuevo, pero se publicaron informes de un concepto incipiente. Recolectamos algunos de esos hilos y los consolidamos en un solo modelo y lo conectamos a la biología de los astrocitos y la biología del sueño. El nombre "sistema glinfático" fue acuñado por Stephen Goldman y Maiken Nedergaard, pero el neologismo no fue bien recibido por todos. Algunos miembros del campo sintieron que, al cambiar el nombre de esta biología, la estábamos reclamando como nuestra y no reconociendo adecuadamente la investigación anterior.

El sistema glinfático está conectado a una auténtica red linfática aguas abajo que está asociada con las meninges que cubren el cerebro, así como con los nervios craneales y los grandes vasos que salen del cráneo. Aunque las conexiones anatómicas y funcionales entre estas dos redes "no se comprenden completamente", un poderoso cuerpo de evidencia respalda la existencia de un sistema glinfático y su relación con la red linfática meníngea.⁴

Iliff señaló controversias adicionales y agregó que "la controversia puede ser una señal de que estamos en algo que importa, lo cual es emocionante". Uno se refiere a la presencia de AQP4. Su papel se demostró en múltiples líneas de investigación.⁵ Por ejemplo, la deleción del gen AQP4 exacerbó la disfunción de la vía glinfática después de una lesión cerebral traumática (TBI) y promovió el desarrollo de patología neurofibrilar y neurodegeneración.

Se encontró que la deleción de AQP4 exacerba la acumulación de placa beta-amiloide en un modelo de ratón de EA. Pero un artículo de 2017,⁶ cuestionó el modelo glinfático, señalando que no todos los datos de AQP4 podían replicarse. La discrepancia entre los hallazgos puede radicar en las diferencias en los métodos experimentales, en lugar de ser una falla en la comprensión del papel de APQ4.

Otro estudio,⁷ desafió la noción de que una función del sueño es eliminar activamente los metabolitos y las toxinas del cerebro. Esos investigadores utilizaron trazadores fluorescentes para medir la depuración y el movimiento de estas moléculas en los cerebros de ratones y encontraron que el movimiento era en realidad independiente del sueño, la vigilia o la anestesia y que la depuración cerebral se redujo notablemente, no aumentó, durante el sueño y la anestesia.

Iliff cree que el estudio es defectuoso. "Los investigadores están cuantificando esencialmente el movimiento de los solutos de una parte del cerebro a otra parte del cerebro, lo que consideraríamos como 'transporte', no como 'eliminación'". Además, los ratones fueron anestesiados durante una hora más o menos, pero estudiados durante muchas horas, después de que había desaparecido. El concepto de los autores de 'limpieza' y 'sueño' "es diferente de lo que está haciendo el resto del campo", dijo.

Ha habido una asociación clínica de larga data entre la interrupción del sueño y los trastornos demenciales como la EA. Inicialmente se asumió que esto se debía a la degeneración en las regiones del cerebro que regulan el sueño. Pero Iliff apuntó a datos más recientes que sugieren que la interrupción del sueño en realidad podría impulsar el desarrollo de la patología que subyace a enfermedades como la EA. Ha informado que el sistema glinfático elimina la beta amiloide durante el sueño.⁷ Datos más recientes encontraron que también elimina tau y alfa-sinucleína.

Las afecciones que son factores de riesgo para la neurodegeneración también se asocian con el deterioro de la función glinfática en modelos animales, como la apnea obstructiva del sueño (AOS), un factor de riesgo modificable para la EA y la enfermedad de Parkinson (EP).

Una amplia gama de afecciones neurológicas están asociadas con el deterioro de la función glinfático, que incluyen EA, EP, hidrocefalia de presión normal, accidente cerebrovascular, enfermedad de los vasos pequeños cerebrales, esclerosis múltiple, TBI, migraña e hipertensión intracraneal idiopática. Otras enfermedades asociadas con alteraciones en la interacción del sistema linfático glinfático y meníngeo incluyen la enfermedad de Huntington, la demencia frontotemporal, los trastornos del espectro óptico de la neuromielitis e incluso los tumores cerebrales, particularmente los gliomas.

Existen asociaciones clínicas entre la falta de sueño, la duración excesivamente larga o corta del sueño o la AOS y la demencia. Eso, por sí solo, sugeriría prestar atención a los problemas del sueño, sobre todo en la mediana edad, como un factor de riesgo potencial modificable de la demencia, dijo Iiff.

Otras sugerencias para mantener su sistema glinfático saludable son mejorar la salud cardiovascular, ya que el sistema se basa en la pulsatilidad arterial y el ejercicio físico, lo que tiene un impacto positivo en la arquitectura del sueño y en los beneficios cardiovasculares.

En el futuro, Iliff prevé poder identificar el deterioro temprano utilizando un análisis de sangre, un escáner de imágenes o un dispositivo, por ejemplo. Está involucrado en la investigación de un dispositivo descrito en un artículo reciente de Nature.⁸ Los adultos mayores sanos usaban una gorra para la cabeza equipada con electrodos para medir continuamente los cambios activos del sueño en la resistencia parenquimatosa. En dos estudios cruzados, los participantes fueron sometidos a una noche de sueño natural y una noche de vigilia, separadas por al menos 2 semanas. En ambos estudios, se encontró que la resistencia al parénquima se mantuvo constante o aumentó durante los períodos de vigilia, pero disminuyó de manera constante durante los períodos de sueño.

Encontramos que el sistema glinfático funcionaba en el sueño profundo y REM [movimiento ocular rápido], y cuando la persona se despertaba, pero la función de limpieza parecía acelerarse cuanto más dormía el sujeto y luego se ralentizaba gradualmente a medida que la persona se despertaba, dijo Iiff . Esta fue la primera vez que alguien pudo rastrear la función glinfática en personas con diferentes niveles de sueño durante una sola noche.

Referencias

1. Lauren M. Hablitz y Maiken Nedergaard. El sistema linfático: un componente novedoso de la neurobiología fundamental. Revista de Neurociencia 15 de septiembre de 2021, 41 (37) 7698-7711; https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0619-21.2021.

2. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M. Una vía paravascular facilita el flujo de LCR a través del parénquima cerebral y la eliminación de solutos intersticiales, incluido el amiloide β. Sci Transl Med. 15 de agosto de 2012; 4(147):147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748. PMID: 22896675; PMCID: PMC3551275.

3. E.A. Yamamoto, J.H. Bagley, M. Geltzeiler, O.R. Sanusi, Un. Dogan, J.J. Liu, & J. Piantino, El espacio perivascular es un conducto para el flujo de líquido cefalorraquídeo en humanos: un informe de prueba de principio, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 121 (42) e2407246121, https://doi.org/10.1073/pnas.2407246121 (2024).

4. Benveniste H, Liu X, Koundal S, Sanggaard S, Lee H, Wardlaw J. El sistema linfático y la eliminación de desechos con el envejecimiento cerebral: una revisión. Gerontología. 2019; 65(2):106-119. doi: 10.1159/000490349. Epub 11 de julio de 2018. PMID: 29996134; PMCID: PMC6329683.

5. Mestre H, Hablitz LM, Xavier AL, Feng W, Zou W, Pu T, Monai H, Murlidharan G, Castellanos Rivera RM, Simon MJ, Pike MM, Plá V, Du T, Kress BT, Wang X, Plog BA, Thrane AS, Lundgaard I, Abe Y, Yasui M, Thomas JH, Xiao M, Hirase H, Asokan A, Iliff JJ, Nedergaard M. Transporte de solutos glinfáticos dependientes de acuaporina-4 en el cerebro de roedores. Elife. 18 de diciembre de 2018; 7: E40070. doi: 10.7554/eLife.40070. PMID: 30561329; PMCID: PMC6307855.

6. Alex J. Smith, Alan S. Verkman. El mecanismo "glinfático" para la eliminación de solutos en la enfermedad de Alzheimer: ¿cambio de juego o especulación no probada?. FASEB J. 2018. https://doi.org/10.1096/fj.201700999.

7. Miao, A., Luo, T., Hsieh, B. et al. La depuración cerebral se reduce durante el sueño y la anestesia. Nat Neurosci 27, 1046–1050 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01638-y.

8. Dagum, P., Giovangrandi, L., Levendovszky, S.R. et al. Un dispositivo inalámbrico para la medición continua de la resistencia del parénquima cerebral rastrea la función glinfática en humanos. Nat. Biomed. Eng 9, 1656–1676 (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01394-9