Seguridad de la combinación de GLP-1 y clozapina

Las personas con esquizofrenia tienen una esperanza de vida reducida entre 16 y 20 años, principalmente debido a enfermedades cardiometabólicas. La clozapina, el antipsicótico más eficaz para la esquizofrenia resistente al tratamiento, se asocia con aumento de peso y disfunción metabólica. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, como la semaglutida, contribuyen a una pérdida de peso sustancial en la población general, pero su efecto y perfil de seguridad en personas con esquizofrenia siguen siendo desconocidos.^¹

Los pacientes que toman clozapina suelen ganar hasta 20 o 30 kg, siendo el aumento de peso la causa más habitual citada para dejar el antipsicótico. Hasta hace poco, los clínicos tenían poco que ofrecerles.

En julio de 2025, investigadores que dirigieron el ensayo de fase 2 de COaST en Australia,^¹ informaron que los pacientes con esquizofrenia que tomaban clozapina mostraron una reducción del peso corporal del 13,9% durante 36 semanas de tratamiento con la semaglutida GLP-1, sin cambios en las concentraciones del fármaco ni eventos adversos graves atribuidos al tratamiento. A principios de este año, un metaanálisis de COaST,^² y otros dos ensayos mostraron una pérdida media de peso de 11 kg en 258 pacientes, aproximadamente cuatro veces lo que la metformina produce en esta población.

El efecto de la semaglutida fue la mayor reducción de peso que cualquier intervención farmacológica ha logrado en pacientes con clozapina. Pero ese éxito plantea una pregunta: ¿Cuáles son los efectos cuando ambos medicamentos se prescriben a largo plazo?

Por sí sola, el efecto secundario más letal de la clozapina es la hipomotilidad gastrointestinal (GI), que puede progresar desde estreñimiento hasta íleo paralizante, obstrucción intestinal y muerte. Los GLP-1 también causan hipomotilidad. ¿Podría esa combinación sinérgica agravar estos efectos secundarios? Aunque esta pregunta sigue sin respuesta, la combinación ya se está volviendo más común.

Dan Siskind, MD, PhD, profesor de psiquiatría en la Universidad de Queensland en Brisbane, Australia, quien dirigió el ensayo COaST y coautor del metaanálisis, dijo que estamos en este periodo perfecto de tormenta en el que se está produciendo un mayor uso de GLP-1.

Un panel global de Delphi de 90 expertos en clozapina, publicado en The Lancet Psychiatry en enero con Siskind como primer autor, identificó la hipomotilidad intestinal inducida por clozapina como la principal causa de muerte entre los pacientes que la toman. La principal causa de muerte entre las personas que toman clozapina no es la neutropenia. No es miocarditis. Es ileus, rotura intestinal y muerte, dijo Siskind.

Los expertos dicen que la mayoría de los clínicos que deberían recetar clozapina y GLP-1 al mismo tiempo no lo hacen, y en este momento, la base de investigación que les explicaría por qué deberían hacerlo apenas existe.

La mayoría de las recomendaciones clínicas de seguridad para la clozapina se centran en los recuentos sanguíneos debidos a la agranulocitosis, no en la función intestinal. La investigación sobre la motilidad intestinal en esta población ha sido "un enfoque menor, y se ha realizado muy poca investigación sobre ello", dijo Anders Fink-Jensen, DMSci, profesor clínico de psiquiatría en la Universidad de Copenhague, Dinamarca. Dirigió un ensayo en 2025 publicado en JAMA Psychiatry,^³ que examinó los beneficios metabólicos de la semaglutida y la clozapina u olanzapina en 73 pacientes con esquizofrenia y diabetes. El estudio mostró tasas de estreñimiento del 33% frente al 19% con semaglutida frente a placebo, más altas que las tasas reportadas en grandes ensayos generales con semaglutida.

Cuando se le preguntó cómo se evaluó el estreñimiento en el ensayo, Fink-Jensen fue directo: "Les preguntas si hay algún problema y básicamente responden que sí o no".

Un estudio de precisión diagnóstica de 2020 mostró que, aunque el 73% de los pacientes con clozapina presentan retraso en el tránsito colónico en las pruebas de motilidad, solo el 26% se autodeclaró estreñimiento, informó la investigadora principal Susanna Every-Palmer, PhD, psiquiatra forense y jefa del Departamento de Medicina Psicológica de la Universidad de Otago en Wellington, Nueva Zelanda. Ese resultado es "peor que un lanzamiento de moneda", dijo Every-Palmer, que ha dedicado su carrera a estudiar los efectos de la clozapina en el intestino.

Los efectos antiserotoninérgicos de la clozapina mitigan la sensibilidad visceral del colon, lo que significa que los pacientes no notan la distensión del colon que normalmente causaría molestias. Como resultado, los pacientes no buscan ayuda.

Una percepción errónea común entre los clínicos es que el estreñimiento relacionado con la clozapina es un problema de estilo de vida, impulsado por una mala alimentación, inactividad o una hidratación inadecuada. Pero los análisis de laboratorio de Every-Palmer han demostrado lo contrario. En un estudio de 2017,⁴ cuando su grupo colocó colones de conejo funcionales en un baño y añadió clozapina, el colon dejó de contraerse. "No necesitabas la modelización matemática para poder verlo. Se podía ver en la bañera", dijo.

Los hallazgos mostraron que el efecto era farmacológico y dependiente de la dosis, no conductual, lo que significa que este grave problema no puede tratarse con más fibra y agua.

El ensayo de Siskind sobre la COaST citó el estudio de precisión diagnóstica de Every-Palmer en sus métodos y utilizó lo que el artículo describió como "preguntas específicas sobre el estreñimiento." La tabla de eventos adversos seguía etiquetando el resultado como "estreñimiento (autoinforme)". La COaST reportó bajas tasas de estreñimiento y concluyó que el semaglutida "no empeora la hipomotilidad gastrointestinal asociada a la clozapina."

Pero los datos seguían basándose en auto-informes, lo que Every-Palmer dijo que es un problema. Creo que es insuficiente simplemente preguntar a la gente sobre sus síntomas gastrointestinales en esta población, basándonos en lo que sabemos por investigaciones previas en este grupo.

Cuando se le preguntó sobre esa limitación en la COaST, Siskind la reconoció. "No creo que podamos decir que el COaST mostrara que no había estreñimiento", dijo. "Simplemente no pudimos demostrar que había estreñimiento."

Desde fuera de la psiquiatría, hay preocupaciones similares. Michael Horowitz, MBBS, PhD, profesor de medicina en la Universidad de Adelaida, Adelaida, Australia, y una de las principales autoridades mundiales en agonistas del receptor GLP-1 y vaciamiento gástrico, afirmó que los efectos de los agonistas GLP-1 en el colon apenas han sido examinados. Esto a pesar de un estudio reciente que mapeó los receptores GLP-1 en neuronas inhibidoras del plexo mientérico del colon distal.

La clozapina silencia esta misma red neuronal a través de sus efectos anticolinérgicos, reflejando lo que el trabajo de laboratorio de Every-Palmer en colons de conejo ilustró de forma contundente.⁴

Los datos son escasos sobre si alguien ha estudiado qué ocurre cuando se añade un GLP-1 a un intestino ya farmacológicamente afectado por agentes anticolinérgicos como la clozapina.

"No hay nada significativo en ese ámbito y es una omisión importante", dijo Horowitz.

Los grandes ensayos de obesidad GLP-1 han excluido sistemáticamente a pacientes con trastornos psiquiátricos y a pacientes con gastroparesia, señaló, lo que significa que los datos de seguridad existentes para cientos de miles de pacientes no incluyen a la población más vulnerable al daño gastrointestinal.

Muchos estudios sobre GLP-1 también han infrautilizado técnicas validadas para medir lo que estos fármacos hacen en el vaciamiento gástrico, dijo Horowitz. La técnica estándar de oro es la escintigrafía, que utiliza una comida radiomarcada para obtener imágenes directas de cómo la comida rápida sale del estómago. En cambio, dijo, la mayoría de los estudios se han basado en la absorción de paracetamol, una técnica proxy que mide la rapidez con la que una dosis oral de paracetamol llega al torrente sanguíneo. La absorción de paracetamol es un proxy indirecto; La escintigrafía visualiza directamente el contenido gástrico.

Horowitz dijo que los pocos estudios que han utilizado la centelleografía no midieron el efecto en pacientes con disfunción intestinal preexistente por otros medicamentos, incluida la clozapina. "Es imperdonable que no se realice un estudio, que proporcionará grandes ideas para aclarar el riesgo y también los beneficios".

Un análisis con coautoría de Every-Palmer sobre datos de farmacovigilancia en el Reino Unido,⁵ que abarcan 31 años, documentó al menos 527 casos de hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina y 172 muertes solo en el Reino Unido. Los casos fatales alcanzaron su máximo entre 10 y 14 años de tratamiento con clozapina, durante los cuales el 25% de los eventos notificados fueron fatales, en comparación con solo dos muertes documentadas en el primer año de tratamiento. Sin embargo, los ensayos con semaglutida solo duraron entre 26 y 36 semanas, ni de lejos el tiempo suficiente para capturar los eventos fatales que podrían ocurrir con esta combinación de fármacos.

La ausencia de daños graves publicados por la combinación no debe tomarse como prueba de seguridad, advirtió Every-Palmer. "Estas pruebas son pequeñas. No tienen potencia para detectar los efectos secundarios graves o retardados, y no estaban considerando especialmente el tiempo de tránsito". Lo que el campo necesita, argumentó, son estudios que combinen GLP-1 con clozapina y que midan objetivamente el tiempo de tránsito del colon, utilizando marcadores radiopacos o cápsulas de motilidad inalámbrica.

Sri Mahavir Agarwal, MD, PhD, psiquiatra que dirige tanto una clínica de clozapina como una clínica metabólica en el Centro de Adicción y Salud Mental en Toronto, Ontario, Canadá, estuvo de acuerdo. "Históricamente, como campo, no hemos tenido un gran desempeño en la gestión de la salud metabólica", afirmó. Pero instaba al equilibrio. Los pacientes con enfermedades mentales graves "suelen ser los últimos en acceder a los medicamentos". La clozapina en sí está infraprescrita porque la gente teme que pueda causar efectos secundarios, y ese miedo está tanto en el corazón del prescriptor como en el corazón del paciente.

Añadir un GLP-1 a la clozapina requiere "un nivel de alerta más alto". No puede ser solo como siempre si combinas ambas cosas, pero no necesitas entrar en pánico, señaló Agarwal, quien dijo que rechazaría recetar un GLP-1 para un paciente con clozapina que tuviera antecedentes de estreñimiento severo que requiriera intervención médica, como evacuación intestinal, enemas o hospitalización.

Aunque existen recomendaciones consensuadas para coiniciar metformina con clozapina para abordar el aumento de peso, faltan recomendaciones similares para el uso concomitante de GLP-1 y clozapina. Agarwal dijo que tal consenso sería útil y que eventualmente debería desarrollarse uno. Por ahora, no quiere asustar a los clínicos ni a los pacientes para que consideren la combinación.

"Solo quiero que se reconozca como una situación clínica, no exagerada", dijo Agarwal. "Los beneficios probablemente serán mayores que el riesgo por ahora, según la evidencia."

Los eventos adversos derivados de la combinación deberían ser comunicados a las agencias de farmacovigilancia, dijo Every-Palmer, porque los datos necesarios para cuantificar el riesgo no provendrán de los ensayos actuales. "Estuvimos usando clozapina durante unos 20 años antes de que se reconociera como un evento significativo y potencialmente mortal", dijo.

Hasta la fecha, no existen informes de casos publicados que documenten un evento gastrointestinal grave en un paciente que tomara clozapina y un agonista del receptor GLP-1, y Siskind, Every-Palmer y Agarwal dijeron que no los han encontrado en su propia consulta clínica. Sin embargo, siguen creyendo que tales eventos ocurren, aunque no hayan sido informados formalmente. "Eso es porque nadie lo ha escrito, dijo Siskind.

Every-Palmer trata a todos los pacientes con clozapina con laxantes profilácticos desde el principio, de la misma manera que los clínicos gestionan el estreñimiento inducido por opioides. El régimen resultante, llamado Protocolo Porirua, que ella ayudó a desarrollar, inicia a todos los pacientes con clozapina con un ablandador de heces (docusato) y un laxante estimulante (senna) desde el primer día, añadiendo un laxante osmótico (macrogol, conocido como polietilenoglicol en EE. UU.) en casos resistentes.

Antes del protocolo, aproximadamente 8 de cada 100 pacientes con clozapina en su servicio desarrollaban complicaciones gastrointestinales graves cada año. Tras la implementación, esa cifra bajó a aproximadamente 1 por cada 100.

Los profesionales deberían estar atentos a la diarrea de desbordamiento —heces líquidas que se filtran alrededor de una impacción fecal— que, según Siskind, puede pasar por un efecto secundario de la semaglutida pero que en realidad es un signo de estreñimiento severo. Fink-Jensen añadió que los psiquiatras que no están acostumbrados a recetar medicamentos GLP-1 deberían considerar prescribirlos con la ayuda de un médico de cabecera o endocrinólogo, en lugar de gestionar solo la combinación.

Referencias

1. Siskind D, Baker A, Arnautovska U, Warren N, Russell A, DeMonte V, Halstead S, Iyer R, Korman N, McKeon G, Medland S, Parker S, Stedman T, Trott M. Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. Lancet Psychiatry. 2025 Jul;12(7):493-503. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00129-4. PMID: 40506208.

2. Trott M, Arnautovska U, Johnston D, Ritchie G, Siskind D. La seguridad y eficacia de la semaglutida en personas con trastornos del espectro de la esquizofrenia: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. BJPsych Open. 2026; 12(3):e147. doi:10.1192/bjo.2026.12001.

3. Sass MR, Klausen MK, Schwarz CR, etc. Semaglutida y anomalías metabólicas en etapas tempranas en individuos con trastornos del espectro esquizofrenico: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Psiquiatría. 2026; 83(2):128–138. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.3639

4. Every-Palmer S, Lentle RG, Reynolds G, Hulls C, Chambers P, Dunn H and Ellis PM (2017) Spatiotemporal Mapping Techniques Show Clozapine Impairs Neurogenic and Myogenic Patterns of Activity in the Colon of the Rabbit in a Dose-Dependent Manner. Front. Pharmacol. 8:209. doi: 10.3389/fphar.2017.00209. 

5. Flanagan RJ, Handley SA, James C, Wells L, Every-Palmer S. Hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina: informes de farmacovigilancia en Reino Unido, 2018–2022. BJPsych Open. 2025; 11(3):e79. doi:10.1192/bjo.2025.29