Ramiro Salazar Irigoyen
MEDICO PATOLOGO CLINICO
La OMS ha declarado que la resistencia a los antimicrobianos es una de las 10 principales amenazas de salud pública a las que se enfrenta la humanidad, y requiere medidas multisectoriales urgentes para poder lograr los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS). El uso indebido y excesivo de los antimicrobianos es el principal factor que determina la aparición de patógenos fármacos resistentes.
Una de las estrategias para contrarrestar esta amenaza es la lectura interpretada del antibiograma (LIA) que surge como una oportunidad de mejorar el uso de antibióticos, la elección de los tratamientos y el conocimiento de la epidemiología de los mecanismos de resistencia. La LIA debe ser un acto cotidiano que requiere además de los conocimientos básicos, una estrecha interrelación entre el clínico y el laboratorio de Microbiología.
En la actualidad existen nuevas técnicas que pueden detectar las bacterias sin necesidad de cultivo como las pruebas moleculares en tiempo real que están eliminando algunas barreras que existen para el uso adecuado de los antibióticos, pero definitivamente la identificación de las bacterias mediante el cultivo y la determinación de su sensibilidad - aunque tardan aproximadamente 48 horas- es el primer paso para seleccionar la mejor terapia, si se hace una LIA adecuada, evitando en lo posible los tratamientos empíricos antibacterianos que no siempre son efectivos, aunque indispensables en enfermedades graves o ante la ausencia de Laboratorios de Microbiología.
El antibiograma por Concentración Mínima Inhibitoria (CIM), ayuda en la administración de cantidades óptimas de antibióticos, ya que está demostrado que las concentraciones sub terapéuticas facilitan el proceso de resistencia a antibióticos, favoreciendo la transferencia y recombinación genética. Por ejemplo, el neumococo aumenta su capacidad natural de transformación, que incluye captación de genes de resistencia a antibióticos en respuesta al estrés producido por antibióticos como las fluoroquinolonas o los aminoglucósidos.
En el Coleccionable del Noticiero Médico de marzo de 2021, se publicó un artículo en el que se analiza la resistencia de las bacterias a los antimicrobianos por la producción de enzimas como las betalactamasas o las carbapenemasas, mecanismo utilizado mayoritariamente por las entero bacterias. En esta revisión analizaremos la resistencia cada vez más creciente de las bacterias a los aminoglucósidos, las quinolonas o las sulfas.
La mayoritaria resistencia a este importante y muy utilizado grupo de antibióticos exige que su administración sea cuando se evidencie que in vitro -a través de una lectura interpretada del antibiograma- demuestren su capacidad para erradicar a las bacterias causales de una infección y las dosis y tiempos de administración deben ser los óptimos para evitar o al menos retrasar la resistencia a estos fármacos.
Mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos
Los aminoglucósidos son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos. El mecanismo de acción consiste en la inhibición de síntesis proteica a nivel de los ribosomas provocando muchos errores en la lectura del ARNm, dando como resultado proteínas anómalas que se unirán a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la difusión de más moléculas de aminoglucósidos que detienen irreversiblemente la síntesis de proteínas.
Para llegar a su blanco específico debe atravesar la membrana, lo que lo consigue porque los aminoglucósidos son moléculas muy cargadas positivamente, y esto les permite concentrarse alrededor de las bacterias, que tiene una carga negativa.
Los aminoglucósidos son fundamentalmente activos contra bacilos gramnegativos aerobios con limitado efecto frente a cocos Gram positivos. Debido a que la penetración tisular del aminoglucósido requiere oxígeno, no es activo frente a bacterias anaerobias.
Los aminoglucósidos tienen un efecto bactericida dependiente de su concentración y aunque la exposición de la bacteria al fármaco sea breve sigue ejerciendo su acción, es decir posee un importante efecto pos antibiótico.
La resistencia a los aminoglucósidos se presenta por tres mecanismos: la inactivación enzimática- el más frecuente-, alteración de la permeabilidad y en raras ocasiones mutación puntual de la subunidad ribosomal 30s.
La inactivación enzimática se produce porque diversas enzimas pueden inactivar estos antibióticos por acetilación, adenilación o fosforilación, por medio de acetiltransferasas, adeniltransferasas y fosfotransferasas, respectivamente. Las enzimas pueden ser codificadas por genes cromosómicos o plasmídicos, y se expresan constitutivamente, independientemente de la presencia o ausencia del antibiótico.
Alteraciones de la permeabilidad: los aminoglucósidos deben seguir un complejo mecanismo para poder entrar a la célula bacteriana que implica la adherencia a las bacterias, Mutaciones cromosómicas espontáneas alteran el potencial del gradiente electroquímico, dificultando la entrada del amino glucósido a la célula bacteriana.
Como puede variar la afinidad de cada enzima por aminoglucósidos individuales, tanto in vitro como in vivo, el comportamiento de los aminoglucósidos es diferente, pudiendo encontrar bacterias resistentes a gentamicina o netilmicina pero sensibles a amikacina, pero siempre que sea sensible a gentamicina se considera que la sensibilidad es aplicable a todos los aminoglucósidos, por lo que la lectura del antibiograma debe entender esta particularidad
En el caso de estudio de sensibilidad exclusivamente de entero bacterias a los aminoglucósidos Leclerq R, t al. en EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Infect. recomienda:
sensibilidad intermedia a gentamicina y sensibilidad al resto de los aminoglucósidos: considerar resistente a gentamicina y mantener la sensibilidad a otros aminoglucósidos.
sensibilidad intermedia a tobramicina, resistencia a gentamicina y sensibilidad a amikacina: considerar como resistente a tobramicina.
sensibilidad a gentamicina, asumir como sensible a amikacina.
En el caso de Acinetobacter spp. la resistencia a tobramicina, predice que también será resistente a amikacina, sin importar que in vitro ésta sea sensible
Providencia spp. tiene resistencia intrínseca a los aminoglucósidos.
Mecanismos de resistencia a quinolonas
Las topoisomerasas o girasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano, del corte, la unión y la separación de las hebras de ADN, procesos indispensables para la síntesis de ADN.
La bacteria tiene cuatro tipos de topoisomerasas (I, II, III y IV). Las quinolonas actúan a nivel de topoisomerasa tipo II (ADN-girasa) y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las topoisomerasas I y III. La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción en las topoisomerasas IV, y en las bacterias gramnegativas en las topoisomerasa II o ADN-girasa.
La resistencia a las quinolonas ha aumentado notablemente en los últimos años y es por bloqueo del sitio blanco por la acción de una proteína producto del gen qnr, que es de origen plasmídico y trasmisible y por alteración de la permeabilidad por la modificación de expresión de porinas y un sistema de bombas de eflujo que promueve la expulsión del fármaco hacia el medio extracelular. La sensibilidad o resistencia a las quinolonas es cruzada, es decir si una bacteria es resistente a una quinolona lo será a todas las de su clase sin importar la generación a la que pertenece. La resistencia in vitro a la Ciprofloxacina determina resistencia al resto de las quinolonas.
Solo en el caso de las Enterobacteriaceae, la resistencia al ácido nalidíxico debe interpretarse como resistencia a todas las quinolonas, excepto cuando exista in vitro sensibilidad al norfloxacino , y en este caso pudiera administrarse en el tratamiento de infecciones urinarias bajas, dada las altas concentraciones que alcanza en ese sitio.
Mecanismos de resistencia a trimetoprima- sulfametoxazol ( TMP-SMX)
La trimetoprina es un antibiótico bacteriostático derivado de la trimetoxibenzilpirimidina, mientras que el sulfametoxazol es una sulfonamida de acción intermedia. Ambos tienen un mecanismo de acción similar: actúan sobre la ruta de síntesis del tetrahidrofolato, cuya inhibición provoca finalmente que las bacterias afectadas no puedan sintetizar purinas.
El sulfametoxazol es estructuralmente parecido al ácido p-aminobutírico (PABA) inhibe de forma competitiva la formación del ácido fólico a partir del PABA y la trimetroprima se une a la enzima dihidrofolato reductasa, lo que impide la formación del ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato. El ácido tetrahidrofólico (THF) es la forma activa del ácido fólico, elemento indispensable sin el cual la bacteria no puede sintetizar timidina, lo que provoca una interferencia en la síntesis de los ácidos nucleicos y de las proteínas. La combinación trimetoprima-sulfametoxazol es sinérgica al actuar mediante estos dos mecanismos diferentes.
La asociación trimetroprima/sulfametoxazol es generalmente bactericida y activa frente a:
Staphylococcus epidermidis
S. aureus
Streptococuus pneumoniae
S. viridans
Algunas Enterobacteriaceas, incluyendo Salmonella y Shigella
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Stenotrophomonas maltophilia.
El TMP-SMX puede también ser efectivo frente a otros microorganismos como: Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, muchas especies de Nocardia, la Yersinia enterocolitica y la Legionella pneumophilia.
Los enterococos, la Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, y los anaerobios suelen ser resistentes o con poca susceptibilidad.
Además del sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), otros miembros de este grupo son: sulfisoxazol, sulfadiazina y sulfacetamida.
Otras combinaciones utilizadas en la práctica clínica son: pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo.
La resistencia a cotrimoxazol se da por la alteración en la vía metabólica, la bacteria produce la enzima dihidropteridoato-sintetasa que impide la unión con la sulfamida, convirtiendo a la bacteria en resistente. En el caso de la trimetoprima, la enzima que impide la unión de la bacteria con el antibacteriano es la dihidrofolato-reductasa. La resistencia bacteriana es común a toda la familia de las sulfonamidas.
En la actualidad tanto bacterias gramnegativas como grampositivos han adquirido mecanismos de resistencia a TMP-SMX amenazando la efectividad de todos los antibióticos de esta familia, que adicionalmente por su presentación exclusivamente oral o tópica han limitado su uso en la práctica clínica a infecciones comunitarias leves o moderadas.