Recurrencia del cáncer

La recurrencia del cáncer, impulsada por el fenómeno de la latencia tumoral, representa un desafío formidable en oncología. Las células cancerosas latentes tienen la capacidad de evadir la detección y el tratamiento, lo que puede provocar recaídas.¹

A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer, algunos tumores recurren años o incluso décadas después de la respuesta inicial al tratamiento. Los investigadores atribuyen muchas de estas recurrencias tardías a células tumorales diseminadas (DTC) latentes que sobreviven al tratamiento entrando en un estado latente antes de reactivarse finalmente y provocar una recurrencia metastásica.

La creciente evidencia sugiere que las interacciones entre los DTC, el microambiente tumoral y el sistema inmunológico desempeñan funciones centrales en este proceso, lo que impulsa el desarrollo de nuevas estrategias para detectar, controlar o eliminar enfermedades residuales, incluidas terapias basadas en péptidos y vacunas personalizadas de neoantígenos.

Bajo la presión selectiva de la terapia contra el cáncer, las células tumorales pueden desarrollar adaptaciones genéticas, epigenéticas o mediadas por microambientes que les permitan sobrevivir al tratamiento, contribuyendo a recurrencia de la enfermedad después de una respuesta inicial.

Por lo tanto, mejorar los resultados a largo plazo depende no sólo de terapias dirigidas a células tumorales que proliferan activamente sino también de estrategias dirigidas a una enfermedad residual mínima.

Células tumorales inactivas: un estado reversible de inactividad

La Recurrencia tardía ocurre porque las DTC pueden migrar desde el tumor primario a órganos distantes en las primeras etapas del curso de la enfermedad y asentarse en nichos de tejido especializados. Dentro de estos nichos, las células entran en un estado reversible de inactividad, permaneciendo viables, pero dejando de proliferar durante períodos prolongados.

Las células inactivas activan vías de respuesta al estrés, incluida la autofagia y las adaptaciones metabólicas, que les permiten sobrevivir en entornos con disponibilidad limitada de oxígeno y nutrientes.

Con el tiempo, estas células pueden retomar la proliferación y dar lugar a recurrencia metastásica en mama, próstata, riñón, colorrectal y melanoma.

Papel del microambiente tumoral

La latencia tumoral está fuertemente influenciada por microambiente tumoral, que comprende células estromales, células inmunes, matriz extracelular y factores solubles. Dependiendo de las condiciones locales, este microambiente puede promover la inactividad, la apoptosis o la reactivación de las células tumorales. La reactivación puede conducir a la recurrencia metastásica a través de varios mecanismos:

·         Señalización de integrina, particularmente activación de integrina beta1, que promueve la salida de la latencia.

·         Nichos de tejido especializados, incluida la médula ósea y las regiones perivasculares, que ayudan a mantener las células tumorales en estado latente.

·         Los cambios en la composición o rigidez de la matriz extracelular promueven la reactivación de las células tumorales.

Una mejor comprensión de estas interacciones podría respaldar estrategias para mantener la latencia del tumor, prevenir la recurrencia metastásica o eliminar las células tumorales residuales.

Mecanismos de reactivación

Varios mecanismos pueden desencadenar el reactivación de DTC y promover la recurrencia metastásica. Estos incluyen:

·         Activación de la angiogénesis

·         Evasión inmune

·        Inmunosupresión asociada con envejecimiento, inflamación crónica, estrés psicológico o terapia contra el cáncer.¹

·     Las alteraciones genéticas y epigenéticas promueven la proliferación de células tumorales

Limitaciones de los tratamientos actuales

Los DTC presentan varios desafíos terapéuticos que limitan la efectividad de las terapias anticancerígenas actuales:

Su estado de no proliferación los hace relativamente resistentes a la quimioterapia y radioterapia

Su pequeño número y baja actividad metabólica dificultan su detección mediante técnicas de imagen convencionales o biopsia de tejido

Los nichos de tejido especializados pueden protegerlos tanto de los tratamientos contra el cáncer como de la vigilancia inmune

Ciertos agentes quimioterapéuticos, incluidos doxorrubicina, cisplatino, y los taxanos, pueden promover la latencia de las células tumorales y contribuir a la persistencia de una enfermedad residual mínima

Estrategias terapéuticas emergentes

Las estrategias actuales para reducir el riesgo de recurrencia metastásica deben centrarse en tres enfoques complementarios.

1. Mejorar la detección de células inactivas

La detección más temprana de DTC sigue siendo un área importante de investigación. Un enfoque prometedor implica sondas moleculares basadas en péptidos conjugadas con tintes fluorescentes, que se están estudiando como herramientas de imágenes dirigidas para identificar los DTC antes y mejorar la detección de enfermedades residuales mínimas.

2. Mantenga las células tumorales en un estado inactivo estable

Otra estrategia tiene como objetivo evitar que los DTC vuelvan a entrar en el ciclo celular.

Agentes como 5-azacitidina y ácido totalmente transretinoico puede ayudar a mantener las células tumorales en un estado latente estable y, por lo tanto, retrasar o prevenir la recurrencia metastásica.

3. Eliminar los DTC

Una tercera estrategia se centra en eliminar directamente los DTC.

Hidroxicloroquina puede inhibir la autofagia y, cuando se combinan, inhibidores de mTOR como everolimus, puede aumentar la susceptibilidad de los DTC a tratamientos anticancerígenos.

También se ha evaluado la capacidad de los bifosfonatos para atacar el nicho de la médula ósea, donde pueden persistir los DTC. Ellos son recomendado para mujeres posmenopáusicas y mujeres que reciben supresión ovárica y que se encuentran en etapa temprana de cáncer de mama.

Radio 223, un radiofármaco dirigido a los huesos, podría mejorar la supervivencia en pacientes con resistencia metastásica a la castración en cáncer de próstata modulando las vías implicadas en la latencia tumoral dentro del microambiente óseo.

Las interacciones limitadas entre las DTC y los linfocitos T específicos de antígeno también pueden contribuir a la persistencia del tumor. Ampliando estas poblaciones de células T vacunación o quimérica las terapias con células T con receptor de antígeno pueden ayudar a eliminar las células tumorales residuales.

Entre los enfoques más estudiados se encuentran terapias basadas en péptidos. Estas cadenas cortas de aminoácidos interactúan con los receptores de células tumorales o el microambiente tumoral y pueden dirigirse a las células tumorales y administrar agentes terapéuticos a nichos metastásicos

Facilitar la administración intracelular de fármacos contra el cáncer

Combinar con agentes citotóxicos, incluidos gemcitabina, paclitaxel, doxorrubicina y camptotecina, para mejorar la selectividad del tratamiento

Activa directamente las vías apoptóticas a través de péptidos proapoptóticos

También se están investigando péptidos como componentes de vacunas personalizadas dirigidas a antígenos específicos de tumores, también conocidos como neoantígenos, para estimular respuestas de células T citotóxicas capaces de reconocer y eliminar células tumorales residuales, incluidas las DTC inactivas.

Actualmente se está evaluando una vacuna peptídica neoantígeno en un ensayo clínico de fase 3 para epitelial cáncer de ovario y se está evaluando la fase 2 de una vacuna dirigida al antígeno p53 en el cáncer de ovario.

En el melanoma, se está evaluando la vacuna de neoantígeno individualizada basada en ARNm mRNA-4157 combinación con la muerte celular programada inhibidor pembrolizumab en un ensayo de fase 2b. Con una mediana de seguimiento de 34,9 meses, la combinación redujo el riesgo de recurrencia o muerte aproximadamente el 49% y el riesgo de metástasis a distancia en un 62%.

Referencia

1. Tufail, Muhammad & Jiang, Can-Hua & Li, Ning. (2025). Tumor dormancy and relapse: understanding the molecular mechanisms of cancer recurrence. Military Medical Research. 12. 10.1186/s40779-025-00595-2.