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Miméticos: la dieta y el ejercicio en una píldora


El ejercicio físico induce adaptaciones fisiológicas y es eficaz para reducir el riesgo de muerte prematura por todas las causas. Los miméticos farmacológicos del ejercicio pueden ser eficaces en el tratamiento de una serie de enfermedades, como la obesidad y el síndrome metabólico.

 

En la actualidad los avances en la ciencia del ejercicio y los miméticos de restricción calórica (RC), han tenido un gran desarrollo.

 

Estudios anteriores han descrito el desarrollo de SLU-PP-332, un agonista de los receptores relacionados con estrógenos (ERR, por sus siglas en inglés), α β y γ, receptores nucleares que activan un programa de ejercicio aeróbico agudo. Los investigadores examinaron los efectos de este mimético del ejercicio en modelos murinos de obesidad y síndrome metabólico.¹

 

En estudios recientes realizados en centros de investigación de todo Estados Unidos, los ratones han comido, engordado, hecho ejercicio solo si les apetecía y aún así han logrado perder grasa corporal, mejorar sus lípidos en sangre, aumentar la potencia muscular, evitar problemas de azúcar en sangre y aumentar la función cardíaca. ¿Cómo lo hicieron? Se les administró miméticos, medicamentos experimentales que "imitan" los efectos del ejercicio y la reducción de calorías en el cuerpo sin la necesidad de sudar o comer menos.

 

Investigadores de la de la Universidad de Florida, en un estudio de septiembre de 2023 sobre el mimético del ejercicio SLU-PP-332, publicado en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,¹ señalaron que los ratones parecían haber hecho un entrenamiento de resistencia.

 

Investigadores del Centro de Investigación Biomédica Pennington de la Universidad Estatal de Louisiana, encontraron que la manioheptulosa mimética (MH) de CR "fue increíblemente efectiva para detener los efectos negativos de una dieta alta en grasas en ratones". En un estudio de 2022 publicado en Nutrients, la MH también aumentó la sensibilidad a la insulina.²

 

Estos medicamentos no están en el mercado para uso humano, pero se están acercando.

 

Varios han pasado a ensayos en humanos con resultados alentadores. Los Institutos Nacionales de Salud y la industria farmacéutica están tomando nota, apostando grandes cantidades de dinero para la investigación.

 

El atractivo médico es claro: los miméticos podrían algún día prevenir y tratar afecciones graves como la pérdida de masa muscular relacionada con la edad y la enfermedad, la diabetes, la insuficiencia cardíaca e incluso trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, dijeron los científicos.

 

El atractivo comercial es inevitable: los miméticos tienen el potencial de ayudar a las personas que no hacen dieta a evitar el aumento de peso y permitir que las personas que hacen dieta desarrollen y/o conserven más músculo para quemar calorías, porque perder peso puede reducir el músculo, especialmente con una pérdida rápida.

 

CR Mimetics

 

Los miméticos de CR, a pesar de la suposición fácil de hacer, no son realmente para perder peso. Para no meterse en el terreno del GLP-1, el timón de los medicamentos CR parece estar extendiendo la vida útil.

 

Muchas investigaciones muestran que reducir la ingesta de calorías puede mejorar la salud y prolongar la vida. Reducir las calorías en un 25% durante 2 años ralentizó el ritmo de envejecimiento entre un 2% y un 3% en el histórico estudio CALERIE de 197 adultos, publicado en Nature Aging en 2023. Los investigadores indicaron que eso equivale a un riesgo entre un 10 y un 15 por ciento más bajo de muerte prematura, a la par con la bonificación de longevidad que obtendría al dejar de fumar.

 

El problema es que la vida baja en calorías no es fácil. "Las dietas funcionan", pero es difícil de sostener. Ahí es donde entran en juego los miméticos de la RC. Activan los mismos genes que promueven la salud activados por la dieta, el ayuno y los períodos prolongados de hambre. El resultado final no es una gran pérdida de peso. Los miméticos de la RC pueden mantenernos más sanos y jóvenes a medida que envejecemos. La restricción calórica cambia los procesos metabólicos en el cuerpo para proteger contra el daño y el estrés, señalan los investigadores.

 

Los científicos se centran actualmente en la manoheptulosa mimética CR (MH), un azúcar que se encuentra en los aguacates verdes. Funciona en el primer paso, en el metabolismo de los carbohidratos en las células de todo el cuerpo, por lo que pasa menos energía por esa vía. El metabolismo de la glucosa se reduce entre un 10% y un 15%. Es lo más parecido a comer menos.

 

El estudio de 2022,2 encontró que, si bien los ratones con una dieta alta en grasas, de todo lo que puedas comer, aumentaron de peso y grasa corporal y vieron aumentar los lípidos en sangre mientras que la sensibilidad a la insulina disminuyó, los ratones que recibieron MH evitaron estos problemas. Un estudio en humanos de 2023 publicado en Nutrients, descubrió que un grupo que consumía aguacate liofilizado tenía niveles de insulina más bajos que un grupo de placebo.

 

Otros investigadores están buscando formas de estimular el dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+) diana de CR. El NAD+ ayuda a las sirtuinas, un grupo de siete enzimas fundamentales para los efectos beneficiosos de la RC sobre el envejecimiento, pero los niveles disminuyen con la edad. Investigadores de la Universidad de Colorado están estudiando los efectos del ribósido de nicotinamida (NR), un precursor del NAD+, en adultos mayores. Pequeños estudios preliminares en humanos han encontrado que el compuesto redujo los indicadores de resistencia a la insulina en el cerebro, en un estudio de enero de 2023 publicado en Aging Cell,⁵ y redujo la presión arterial y la rigidez arterial en un estudio de 2018 publicado en Nature Communications.

Otro precursor de NAD+, el mononucleótido de nicotinamida, redujo el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, la presión arterial diastólica y el peso corporal en un estudio de la Facultad de Medicina de Harvard de 30 adultos de mediana edad y mayores con sobrepeso y obesidad, publicado en agosto de 2023 en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.⁷ Y en un estudio de abril de 2022 publicado en Hepatology de personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico, un suplemento patentado que incluía NR no redujo la grasa hepática, pero tuvo una reducción significativa (frente a placebo) de ceramida y de la enzima hepática alanina aminotransferasa, un marcador de inflamación.

 

Mimetismo del ejercicio

 

La actividad física desarrolla los músculos y el estado físico, ayuda a mantener los huesos fuertes, agudiza el pensamiento y la memoria, protege contra la depresión y ayuda a desalentar una gran cantidad de problemas de salud, desde el aumento de peso y la presión arterial alta hasta la diabetes y las enfermedades cardíacas. El músculo se vuelve más denso, más poderoso e incluso puede quemar más calorías. Menos de la mitad de los adultos estadounidenses hacen las cantidades recomendadas de ejercicio aeróbico y menos de una cuarta parte se adapta al entrenamiento de fuerza, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

 

Entra en juego la mimética del ejercicio. A diferencia de los miméticos de la RC, los miméticos del ejercicio afectan a las mitocondrias, las diminutas plantas de energía en el músculo y en todas las demás células del cuerpo. Activan genes que estimulan el crecimiento de más mitocondrias y las alientan a quemar ácidos grasos, no solo glucosa, como combustible.

 

En ratones, esto puede evitar que aumenten de peso, aumentar la sensibilidad a la insulina y aumentar la resistencia al ejercicio. Según el Dr. Ronald Evans, PhD, profesor y director del Laboratorio de Expresión Génica en el Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, se puede utilizar un fármaco para activar las mismas redes que se activan con la actividad física. 

 

Entre los miméticos notables que se están moviendo hacia los estudios en humanos se encuentra el ASP0367, un fármaco de una clase llamada moduladores delta PPAR desarrollado por primera vez en el laboratorio de Evans. Actualmente los investigadores están llevando a cabo un ensayo en humanos de fase 2/3 del fármaco en investigación en personas con el raro trastorno genético de la miopatía mitocondrial primaria.

 

En la Universidad de Florida, investigadores esperan trasladar pronto el mimético del ejercicio SLU-PP-332 a estudios en humanos. Se dirige a un receptor llamado ERR en el que han estado trabajando desde la década de 1980.

 

Los científicos indicaron que es conocido por estudios genéticos que la ERR tiene un papel en los efectos del ejercicio sobre la función mitocondrial en el músculo. Los miméticos calóricos que se está estudiando también activan genes para producir más mitocondrias y llevarlas a quemar ácidos grasos lo que genera mucha energía. En un estudio de enero de 2024 publicado en Circulation,⁹ los autores reportan que han descubierto que el fármaco SLU-PP-332 restaura la función cardíaca en ratones que experimentan insuficiencia cardíaca. Se perdió muy poca función cardíaca, no ha tenido efectos secundarios graves, indicaron.

 

El futuro del ejercicio y las píldoras para la RC

 

Los investigadores ven muchos beneficios en los futuros medicamentos aprobados por la FDA. Los miméticos del ejercicio como SLU-PP-332 podrían administrarse algún día a las personas junto con medicamentos para bajar de peso, como Mounjaro (tirzepatida) u Ozempic (semaglutida) para prevenir la pérdida muscular. SLU-PP-332 no afecta el hambre o la ingesta de alimentos de la forma en que lo hacen esos medicamentos.

 

Los miméticos podrían algún día ayudar a los adultos mayores y a las personas con trastornos musculares a reconstruir los músculos incluso cuando no pueden hacer ejercicio y a retrasar una serie de enfermedades relacionadas con la edad sin una dieta onerosa.

 

Referencias

 

  1. Billon C, Schoepke E, Avdagic A, Chatterjee A, Butler AA, Elgendy B, Walker JK, Burris TP. Un agonista sintético de la ERR alivia el síndrome metabólico. J Pharmacol Exp Ther. 17 de enero de 2024; 388(2):232-240. doi: 10.1124/jpet.123.001733. PMID: 37739806; PMCID: PMC10801787.

  2. Pistell PJ, Utsuki T, Francis J, Ebenezer PJ, Terrebonne J, Roth GS, Ingram DK. Un extracto de aguacate enriquecido con manoheptulosa previene los efectos negativos de una dieta alta en grasas en ratones. Nutriens. 29 de diciembre de 2021; 14(1):155. doi: 10.3390/nu14010155. PMID: 35011030; PMCID: PMC8746741.

  3. Waziry, R., Ryan, C.P., Corcoran, D.L. et al. Efecto de la restricción calórica a largo plazo en las medidas de metilación del ADN del envejecimiento biológico en adultos sanos del ensayo CALERIE. Nat Aging 3, 248–257 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00357-y.

  4. Zhao L, Ingram DK, Gumpricht E, De Paoli T, Teong XT, Liu B, Mori TA, Heilbronn LK, Roth GS. Efectos de un extracto de aguacate verde sobre el control glucémico en individuos con obesidad: un ensayo clínico aleatorizado, paralelo y doble ciego. Nutrientes. 17 de noviembre de 2023; 15(22):4812. doi: 10.3390/nu15224812. PMID: 38004206; PMCID: PMC10674186.

  5. Vreones M, Mustapic M, Moaddel R, Pucha KA, Lovett J, Seals DR, Kapogiannis D, Martens CR. El ribósido de nicotinamida oral aumenta el NAD+ y disminuye los biomarcadores de patología neurodegenerativa en vesículas extracelulares plasmáticas enriquecidas para su origen neuronal. Aging Cell. Enero de 2023; 22(1):E13754. doi: 10.1111/acel.13754. Epub 14 de diciembre de 2022. PMID: 36515353; PMCID: PMC9835564.

  6. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR, Armstrong ML, Reisdorph N, McQueen MB, Chonchol M, Seals DR. La suplementación crónica con ribósidos de nicotinamida es bien tolerada y eleva el NAD en adultos sanos de mediana edad y mayores. Nat Commun. 29 de marzo de 2018; 9(1):1286. doi: 10.1038/s41467-018-03421-7. PMID: 29599478; PMCID: PMC5876407.

  7. Karol Mateusz Pencina, Rodrigo Valderrabano, Benjamin Wipper, Ariela R Orkaby, Kieran F Reid, Thomas Storer, Alexander P Lin, Sai Merugumala, Lauren Wilson, Nancy Latham, Catherine Ghattas-Puylara, Noelle E Ozimek, Ming Cheng, Avantika Bhargava, Yusnie Memish-Beleva, Brian Lawney, Siva Lavu, Pamela M Swain, Rajendra S Apte, David A Sinclair, David Livingston, Shalender Bhasin, Aumento de dinucleótidos de nicotinamida y adenina en adultos de mediana edad y mayores con sobrepeso u obesidad: Un estudio fisiológico, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volumen 108, Número 8, agosto de 2023, páginas 1968-1980, https://doi.org/10.1210/clinem/dgad027.

  8. Dellinger RW, Holmes HE, Hu-Seliger T, Butt RW, Harrison SA, Mozaffarian D, Chen O, Guarente L. El ribósido de nicotinamida y el pterostilbeno reducen los marcadores de inflamación hepática en la EHGNA: un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo. Hepatología. 1 de septiembre de 2023; 78(3):863-877. doi: 10.1002/hep.32778. Epub 22 de noviembre de 2022. PMID: 36082508.

  9. Xu W, Billon C, Li H, Wilderman A, Qi L, Graves A, Rideb JRDC, Zhao Y, Hayes M, Yu K, Losby M, Hampton CS, Adeyemi CM, Hong SJ, Nasiotis E, Fu C, Oh TG, Fan W, Downes M, Welch RD, Evans RM, Milosavljevic A, Walker JK, Jensen BC, Pei L, Burris T, Zhang L. Novel Pan-ERR Agonists Ameliorate Heart Failure Through Enhancing Cardiac Fatty Acid Metabolism and Mitochondrial Function. Circulación. 16 de enero de 2024; 149(3):227-250. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066542. Epub 14 de noviembre de 2023. PMID: 37961903; PMCID: PMC10842599.

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