Tras varios años de investigación se publican, en la revista Metabolism Clinical and Experimental, los resultados de un estudio que abre la ventana al descubrimiento de potenciales objetivos terapéuticos en el campo de las enfermedades cardiovasculares, que podrían contribuir en su prevención.
Investigadores españoles han demostrado que la cantidad de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en la sangre no está relacionada (como tradicionalmente se ha afirmado) con mayor o menor riesgo cardiovascular, y que este depende en gran medida del tamaño y la cantidad de triglicéridos que contengan.¹
Los científicos diseñaron un estudio de aleatorización mendeliana utilizando datos de metanálisis que contenían estudios de asociación de todo el genoma. La mayoría se obtuvieron de un trabajo publicado en Nature y el consorcio CARDIoGRAMplusC4D.²’ ³
Incluyeron en el estudio un grupo de pacientes con predisposición genética concreta en relación a sus lipoproteínas de alta densidad y observaron si tenían más o menos infartos. En concreto, los científicos centraron el análisis en las variantes genéticas asociadas con los principales rasgos del perfil lipídico en suero (niveles de lipoproteínas de alta densidad, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos), el diámetro medio de lipoproteínas de alta densidad, las cantidades de colesterol transportadas en lipoproteínas de alta densidad pequeñas, medianas, grandes y muy grandes y el volumen de triglicéridos transportados en lipoproteínas de alta densidad muy grandes, entre otros aspectos.
La conclusión fue que las características genéticas vinculadas a la formación de partículas de colesterol bueno grandes, se relacionan directamente con mayor riesgo de infarto, mientras que las características vinculadas a partículas pequeñas de colesterol bueno se relacionan con menor riesgo de infarto: "Observamos que no todas las partículas de lipoproteínas de alta densidad que circulan en sangre son problemáticas, solo las de mayor tamaño y las que contienen más triglicéridos, No todo el 'colesterol bueno', es bueno", indicaron los investigadores.
A pesar de que la línea de trabajo aún se encuentra en estadios muy iniciales, sus conclusiones podrían ser de utilidad para los profesionales sanitarios, especialmente al tratar pacientes con trastornos en el perfil lipídico.
El estudio fue liderado por el Centro de Investigación Médica del Hospital del Mar, con la colaboración de miembros del CIBER en Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), del CIBER en Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), y del CIBER en Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), así como del Hospital Clínic-IDIBAPS, IDIBELL, el Centro de Investigación Hospital Santa Creu i Sant Pau, en Barcelona, y el Hospital Clínico Universitario en Zaragoza.
Los científicos comenzaron los primeros experimentos en 2013 y los resultados se deben en buena medida a que se ha descubierto recientemente que, contrario a lo que se creía, altos niveles de lipoproteínas de alta densidad no se asocian necesariamente a reducción de riesgo de enfermedad cardiovascular. Añadieron que ha sido un poco el paradigma de los últimos 40 años y, de hecho, en las guías de tratamiento se indica que tener nivel de lipoproteínas de alta densidad alto reduce el riesgo de la enfermedad cardiovascular.
Sin embargo, en la última década se conocieron datos inconsistentes con respecto a las lipoproteínas de alta densidad que han surgido a raíz de una serie de ensayos clínicos con fármacos que duplicaban su nivel. Los conocidos, como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CEPT), los cuales, lejos de disminuir las enfermedades cardiovasculares, no hacían nada o incluso las empeoraban.
Lo anterior obligó a los científicos a replantear las líneas de investigación: El estudio sobre lipoproteínas de alta densidad se centra actualmente en ver los subtipos que existen, es decir, los tipos de lipoproteínas de alta densidad y sus componentes que son los que realmente dan o quitan riesgo. También se observa la función de las lipoproteínas de alta densidad, en el transporte reverso del colesterol.
Se ha observado también que las lipoproteínas de alta densidad promueven la protección endotelial y están relacionadas con mayor liberación de óxido nítrico de las células endoteliales, esta propiedad se ve temporalmente alterada en eventos coronarios agudos.⁴
Otro estudio ha observado que la carencia en la función biológica de dos enzimas relacionadas con el metabolismo del colesterol en las lipoproteínas de alta densidad, la lecitina-colesterol aciltransferasa y la proteína de transferencia de éster de colesterol, han demostrado relación con incrementos modestos o disminuciones en la incidencia de eventos cardiovasculares.⁵’ ⁶
Otro grupo de investigación se encuentra analizando qué intervenciones mejoran la calidad de las lipoproteínas de alta densidad, han publicado estudios sobre prevención en estilo de vida. Por ejemplo, han publicado estudios en los que se observa que seguir una dieta mediterránea hace que las partículas de lipoproteínas de alta densidad sean más funcionales,⁷ y otros con la práctica de actividad física.⁸
Se espera que en los próximos años aparezcan nuevos objetivos terapéuticos gracias a los cuales se puedan desarrollar fármacos que reduzcan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, responsables ya de 30% de la mortalidad anual global.
La forma en la que la predisposición genética, que al final ocasiona que haya más lipoproteínas de alta densidad grandes, quizá se deba a una proteína, la cual puede convertirse en un futuro en posible objetivo terapéutico.
En el campo de la investigación aún quedan incógnitas por conocer, como saber por qué los sujetos con nivel de lipoproteínas de alta densidad bajo tienen mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, o cuál es la función clave que se asocia a ese riesgo, cuál es la proteína (o proteínas) clave relacionadas con esa función. "Las lipoproteínas de alta densidad son proteínas sumamente complejas", concluyeron los investigadores.
Referencias
1. Prats-Uribe A, Saylos-Baixeras S, Fernández-Sanlés A, Subirana I, y cols. High-density lipoprotein characteristics and coronary artery disease: a Mendelian randomization study. Metabolism. 4 Sep 2020;112:154351. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154351. PMID: 32891675. Fuente
2. Kettunen J, Demirkan A, Würtz P, Draisma H, y cols. Genome-wide study for circulating metabolites identifies 62 loci and reveals novel systemic effects of LPA. Nat Commun. 23 Mar 2016;7:11122. doi: 10.1038/ncomms11122. PMID: 27005778. Fuente
3. CARDIoGRAMplusC4D. Consultado en versión electrónica. Fuente
4. Carvalho LS, Panzoldo N, Santos SN, Modolo R, Almeida B, y cols. HDL levels and oxidizability during myocardial infarction are associated with reduced endothelial-mediated vasodilation and nitric oxide bioavailability. Atherosclerosis. Dic 2014;237(2):840-6. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.10.103. PMID: 25463131. Fuente
5. Rousset X, Vaisman B, Amar M, Sethi AA, y col. Lecithin: cholesterol acyltransferase--from biochemistry to role in cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Abr 2009;16(2):163-71. doi: 10.1097/med.0b013e328329233b. PMID: 19306528. Fuente
6. Mabuchi H, Nohara A, Inazu A. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) deficiency and CETP inhibitors. Mol Cells. Nov 2014;37(11):777-84. doi: 10.14348/molcells.2014.0265. PMID: 25410905. Fuente
7. Hernáez A, Castañer O, Elosua R, Pintó X, y cols. Mediterranean Diet Improves High-Density Lipoprotein Function in High-Cardiovascular-Risk Individuals: A Randomized Controlled Trial. Circulation. 14 Feb 2017;135(7):633-643. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023712. PMID: 28193797. Fuente
8. Hernáez A, Soria-Florido MT, Castañer O, Pintó X, y cols. Leisure time physical activity is associated with improved HDL functionality in high cardiovascular risk individuals: a cohort study. Eur J Prev Cardiol. 2 Jun 202;2047487320925625. doi: 10.1177/2047487320925625. PMID: 32484052. Fuente