Inmunidad. Qué es la trogocitosis

Un sistema inmunitario eficaz debe tomar muestras y desarrollar una identidad propia saludable para prevenir la autoinmunidad y discernir insultos patógenos   Las autoproteínas se presentan a las células T en el timo durante el desarrollo de las células inmunitarias y debe presentarse por todo el cuerpo para mantener las poblaciones reguladoras de células T y proporcionar señales tónicas para sostener las células T convencionales a lo largo del tiempo.^¹

Un equipo de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), utilizó microscopía de alta resolución para capturar macrófagos que pellizcan vesículas submicrométricas de vecinos sanos sin matarlas. Esta es una versión de la trogocitosis, un proceso en el que una célula muerde la membrana y el contenido de otra célula y deja el resto intacto.

Los macrófagos pueden despojar pequeños paquetes de citoplasma de las células vivas, proteger el material de la degradación y utilizarlo para activar las células T CD8, el brazo citotóxico de la inmunidad adaptativa.

El estudio, publicado en abril en Nature,^¹ rastreó la carga mordisqueada hasta un compartimento que escapa del lisosoma, donde las células normalmente digieren lo que tragan. Protegido de la destrucción, el material muestreado fue cargado en un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I, la molécula que señala el contenido de una célula para su inspección por las células T "asesinas" CD8. Exhibir material exterior de esta manera es una hazaña que normalmente está reservada a las células dendríticas, los maestros profesionales del sistema inmunitario. Y el efecto fue específico: el material mordisqueado encendía las células T CD8 mientras quedaban intactas las células T "ayudantes" CD4.

La autora principal del studio Amy Fan PHD señaló que, "Mi reacción fue que esto no puede ser correcto", describiendo la primera vez que sus datos de citometría de flujo mostraron que los macrófagos activaban células T CD8 a partir de material de células vivas, esto hizo que sus colegas repitieran los experimentos antes de aceptar el resultado.

"Esta es una forma en que el sistema inmunitario acumula información sobre nuestro yo sano", dijo el autor senior Matthew Krummel, PhD, profesor de patología en UCSF. Aunque se había documentado la idea de que las células inmunitarias muestrean células vivas, nadie había podido observar cómo se desarrollaba el acto a esta escala.

Julie M. Blander, PhD, profesora de Inmunología en Medicina en Weill Cornell Medicine en Nueva York, que no participó en el estudio, calificó los resultados como un avance genuino. "Uno de los mandamientos de la inmunología básica es que los macrófagos no se crucen con células T CD8", dijo. "Y aquí está este artículo que muestra que los macrófagos pueden hacerlo mordisqueando no de células muertas, sino de células vivas lo que abre nuevas fronteras conceptuales."

Un proceso fácil de pasar por alto

La trogocitosis es un proceso ancestral, observado por primera vez en la década de 1970 cuando un microbiólogo vio cómo la ameba Naegleria fowleri, que se alimenta del cerebro, mordisqueaba células de ratón en lugar de engullirlas. Los investigadores le dieron nombre en 2003, y en las décadas siguientes se ha detectado en todo el sistema inmunitario: en linfocitos T, linfocitos B, células asesinas naturales, neutrófilos, células dendríticas y macrófagos, aunque su función ha permanecido, en muchos contextos, sin esclarecer.

El equipo de la UCSF modificó genéticamente tejidos de ratón (pulmón, piel y revestimiento intestinal) para que brillaran en verde con una proteína fluorescente llamada ZsGreen. Al observar los macrófagos presentes en esos tejidos, también brillaban, repletos de diminutas partículas verdes.

La señal observada era específica de ciertos tejidos. Por ejemplo, los macrófagos en el pulmón transportaban proteína pulmonar, pero los macrófagos en el bazo no. Y cuando el equipo trasplantó médula ósea normal en ratones que presentaban la fluorescencia verde, las células inmunitarias trasplantadas se iluminaron con la proteína del huésped, demostrando que la estaban recogiendo de sus vecinos.

Para observar el proceso más de cerca, el equipo cultivó macrófagos junto con células de melanoma marcadas en verde o fibroblastos. Los macrófagos captaron la señal verde a intensidades cientos de veces más tenues que las células donantes intactas, como si hubieran tomado una astilla en lugar de tragar una célula entera. Fuera lo que fuera que los macrófagos estaban adquiriendo, tenían que tocar la célula para conseguirlo.

Los investigadores se preguntaban: ¿Son estas células moribundas? Para comprobar eso, el equipo bloqueó farmacológicamente la muerte celular (apoptosis), pero los macrófagos continuaron mordisqueando las células.

Para observar el evento en tiempo real a resolución minúscula, el equipo utilizó dos sistemas de alta resolución separados: microscopía de lámina de red de luz, que captura volúmenes completos de células a lo largo del tiempo con un daño fotográfico mínimo, y un detector confocal de matriz espacial Nikon. En los vídeos del estudio, una protuberancia de la célula objetivo se estiró hacia el macrófago durante < 10 minutos. El momento decisivo —la abscisión, en sí, de la vesícula— ocurrió en un solo fotograma de 30 segundos. Las vesículas separadas eran diminutas, con una amplitud que iba de 0,02 a 0,05^{μm 3}, del orden de una milésima parte del volumen de una célula.

Krummel comparó el reto de imaginar el evento con la cinematografía de vida salvaje: "Es como una sesión de fotos de National Geographic que requiere estar horas bajo las persianas", dijo. El equipo pasó días en una habitación oscura, grabando vídeo tras vídeo, con la esperanza de captar un evento completo.

Cuando el equipo clasificó los macrófagos que habían absorbido material fluorescente tomó imágenes, varias personas del laboratorio examinaron los datos de forma independiente. "Nos miramos y dijimos, esto parece real", dijo Fan. "Esto no parece solo un parpadeo que apareció y desapareció."

Para rastrear qué ocurrió con la carga tras la absorción, el equipo desarrolló un método de perfilado de orgánulos que podía identificar si el material muestreado estaba en endosomas tempranos, tardíos, lisosomas o compartimentos de reciclaje. El método reveló una diferencia notable. Aproximadamente el 90% de las vesículas de la fagocitosis ordinaria de células muertas llevaban un marcador endocítico convencional. Pero una parte considerable de las vesículas muestreadas en vivo no llevaba ninguna, así que el material mordisqueado iba a otro lugar.

Luego encontraron un gen que indica hacia dónde va el material mordisqueado, llamado Snx27. Cuando lo eliminaron, la carga mordisqueada del macrófago fue vertida en la maquinaria digestiva de la célula en lugar de ser apartada, y las células T CD8 dejaron de responder. Pero el macrófago en sí estaba bien: le dabas un fragmento de antígeno prefabricado y aún podía hacer el trabajo.

Y la ruta era selectiva. Los macrófagos que muestreaban células vivas activaban las células T CD8. Los macrófagos que comían células muertas no lo hicieron.

"Básicamente son fábricas para la digestión y el despeje", dijo Blander sobre los macrófagos en general. Sin embargo, el material muestreado en directo evitó ese destino. "Interiorizan las cosas y de inmediato entregan cosas a los lisosomas para degradarlas, así que ya no van a conservar los epítopos para la presentación de clase uno." El material mordisqueado, en cambio, se mantenía en reserva. "En cuanto a la biología de los macrófagos y el espectro de células que pueden presentarse cruzadamente, no solo las células dendríticas hacen esto todo el tiempo."

Daniel Fletcher, PhD, profesor de bioingeniería en la Universidad de California, Berkeley, ofreció una confirmación independiente de que el proceso no es exótico. Su laboratorio publicó un estudio en Nature Cell Biology,^² que demuestra que la tensión cortical de una célula objetivo (la rigidez mecánica de su superficie externa) determina si un macrófago mordisquea o traga. "Si realmente buscas trogocitosis, está ocurriendo todo el tiempo", dijo. "Está pasando tantas veces. Creo que eso fue sorprendente." Calificó el tráfico y los resultados del CD8 como la parte más significativa del artículo. "Su identificación de factores clave para evitar el tráfico al lisosoma es realmente emocionante, y el hecho de que se use para enviar señales a células T CD8, eso es muy interesante", dijo.

Krummel se atrevió a interpretar de forma más especulativa sus propios datos: que este pequeño mordisco en la trogocitosis marca lo que él llamó el "tono" del sistema inmunitario, un censo continuo del yo sano que dice a las células T, qué ignorar. Se ha demostrado que la tolerancia inmunitaria (el proceso por el cual el cuerpo aprende a no atacar sus propios tejidos) se mantiene en gran medida gracias a las células T reguladoras CD4 y se refuerza por poblaciones inmunitarias residentes en los tejidos que viven en los órganos que protegen.

Blander dijo que la interpretación de Krummel es válida. "La gente piensa en cDC1 (un subconjunto de células dendríticas), pero si miras intratumoralmente, hay muchos más macrófagos, y todos se piensa que son supresores", explicó. "¿Están haciendo algo para tolerar aún más las células T CD8? Realmente no necesitas apoptosis continua como fuente de autoantígeno de forma continua... También podrías tener mordiscos de células vivas y sanas, solo para que nuestros cuerpos digan: 'Esto somos nosotros.'"

Peter van Endert, MD, PhD, inmunólogo en la Université Paris Cité y INSERM en París, Francia, que no participó en el estudio, dijo: "La tecnología aquí es más novedosa que la biología... La trogocitosis viva por células mieloides ya se ha visto claramente antes." Señaló que el grupo de Anne Hosmalin publicó un estudio en 2010,^³ que mostraba que las células dendríticas absorben antígeno de células vivas sanas en ratones y lo presentan cruzadamente, con respuestas inmunitarias protectoras in vivo. Lo que aporta este nuevo estudio, según la lectura de van Endert, es la resolución y la extensión de las células dendríticas a los macrófagos.

También cuestionó el salto del sistema experimental a las afirmaciones sobre la tolerancia inmunitaria que hace el artículo. Los macrófagos de este estudio fueron derivados de la médula ósea. "Son los más parecidos a macrófagos inflamatorios, lo que encuentras en el espacio peritoneal cuando lo irritas, como inyectar sustancias en un ratón", dijo van Endert. "No pensarías que es muy probable que contribuyan a la tolerancia inmunitaria."

Señaló que el artículo hace afirmaciones de tolerancia sobre CD8, el brazo letal, no sobre el regulador. "Es un paso demasiado lejos", dijo. "No sé si acepto que esto contribuya a la tolerancia inmune."

Van Endert señaló una de las mayores lagunas del artículo: la identidad del compartimento donde se mantiene el antígeno muestreado alejado del lisosoma. "No explican realmente cómo", dijo. También planteó una objeción mecanicista. "Los receptores implicados, CD11b y CD93, son los receptores que realizan la fagocitosis clásica", afirmó. "¿Entonces cómo podría la célula distinguir si lo que se interioriza proviene de una célula viva o de restos de células muertas? Eso no lo entiendo mecánicamente."

El estudio de Fletcher investigó qué determina si una célula distingue entre restos de células muertas y células vivas para mordisquear células desde un ángulo biofísico —tensión cortical— por lo que la cuestión de los receptores sigue abierta.

A Blander le llamó la atención que el equipo no hubiera probado para Rab11a, un interruptor molecular involucrado en el tráfico de vesículas que, en su propio trabajo, alberga un compartimento de reciclaje con grandes reservas de MHC clase I, la molécula que muestra antígenos intracelulares a las células T CD8. Si el antígeno muestreado cae allí, llega exactamente donde espera la maquinaria de carga. "Apuesto a que es positivo en Rab11a", dijo.

Sin embargo, Fan está ahora buscando un marcador positivo de ese compartimento usando espectrometría de masas de baja entrada.

Como los macrófagos no viajan a los ganglios linfáticos, donde se entrenan las células T ingenuas, Blander sugirió que el material muestreado llega a las células T CD8 ya presentes en el tejido o se entrega a una célula dendrítica que puede migrar y llevar la lección adelante.

También se preguntaba si la vía sobrevive a la infección. "Cuando se activa un macrófago, los receptores tipo Toll aceleran la fagocitosis y la maduración en lisosomas", dijo. "Así que retener cosas en un compartimento no degradativo puede no ser efectivo cuando tienes una infección. Ojalá lo hubieran mostrado."

"Si el muestreo vivo es una fuente constante de antígenos in vivo", dijo Fan, "eso replantea cómo los macrófagos pueden estar ajustando las respuestas de las células T, qué deberíamos medir para entenderlo y cómo podríamos dirigirnos a esas interacciones."

"El equipo de Krummel no está analizando ninguna condición o estado de enfermedad anómalo", dijo Fletcher. "Está mirando procesos de antecedentes normales."

Referencias

1. Fan, A.C., Thota, R.R., Serwas, N. et al. Muestreo submicrométrico de células vivas mediante macrófagos. Nature 654, 495–503 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10435-5.

2. Cornell, C.E., Chorlay, A., Krishnamurthy, D. et al. La tensión cortical de la célula objetivo regula la trogocitosis del macrófago. Biol de células naturales 27, 2078–2088 (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01807-6

3. Diana Matheoud, Leila Perié, Guillaume Hoeffel, Lene Vimeux, Isabelle Parent, Concepción Marañón, Pierre Bourdoncle, Laurent Renia, Armelle Prevost-Blondel, Bruno Lucas, Vincent Feuillet, Anne Hosmalin; La presentación cruzada por células dendríticas a partir de células vivas induce respuestas inmunitarias protectoras in vivo. Blood 2010; 115 (22): 4412–4420. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2009-11-255935