Ramiro Salazar Irigoyen
Médico Patólogo Clínico
Los virus son agentes infecciosos pequeños y son parásitos intracelulares obligados. Se diferencian de las bacterias y células eucariotas porque no presentan organización celular.
Están compuestos por una molécula de ácido nucleico (AN) rodeado de una cubierta protectora proteica (cápside). Las dos estructuras forman la nucleocápsida que puede estar recubierta por una envoltura lipídica.
Las partículas virales dependen completamente de la célula hospedera, no son capaces de reproducir ni amplificar la información de sus genomas, por lo que se denominan “parásitos genéticos", ya que poseen las enzimas e información requeridas para programar a las células infectadas con el objeto de que sinteticen los componentes necesarios para su replicación. La célula infectada por un virus es necesariamente una célula intacta que pueda sintetizar cientos o miles de viriones y la síntesis siempre es dirigida por el virus infectante.
La adherencia: los virus reconocen a sus receptores celulares, pero esto no significa que las células tengan receptores para virus. El SARS-CoV- 2 por ejemplo se adhiere a la enzima convertidora de angiotensina (ACES2)
Una vez que el virus se ha adherido e ingresado a la célula del hospedero, se inicia la síntesis de ARN mensajero viral, proteínas, cápsides y ácidos nucleico viral. Inmediatamente se inicia el ensamblaje de las cápsides que se forman alrededor del ácido nucleico. El último paso de esta fase es la liberación por gemación en los virus con envoltura lipídica.
Respuesta inmune o respuesta inmunitaria es la manera que tiene el ser humano de reconocer y defenderse de moléculas que se hallan en la superficie de las bacterias, los virus, parásitos u hongos o la presencia de partículas inertes que le resulten extrañas, o de una toxina. La respuesta inmune es regulada por el denominado sistema inmunitario.
El sistema inmunitario es capaz de proteger al ser humano de los microorganismos causantes de las infecciones con varias líneas de defensa de especificidad y complejidad crecientes. Las líneas defensivas más simples son las barreras físicas y una protección biológica por medio de la microbiota natural que evitan que microorganismos ingresen en el organismo. Pero si un patógeno supera estas barreras, actúa el sistema inmunitario innato que ofrece una respuesta inmediata, pero no específica. Si los agentes patógenos eluden la respuesta innata, se acciona una tercera capa de protección, que es el sistema inmunitario adaptativo o "inmunidad adquirida” que, como su nombre lo indica, adapta su respuesta para mejorar el reconocimiento del agente patógeno. La respuesta inmunitaria así establecida, en la mayoría de casos, y después de que el agente patógeno fue eliminado, se conserva bajo la forma de memoria inmunitaria, y si el mismo patógeno ingresa nuevamente, el sistema inmunitario lo detecta y desencadena ataques más rápidos y más eficientes.
El Sistema Inmune se divide en Innato y Adaptativo, pero es una división artificial. Ambas ramas del sistema inmune funcionan de manera coordinada y se potencializan mutuamente.
El sistema inmune innato reconoce lo “no-propio” a través de receptores seleccionados durante el curso de la evolución de la especie, los cuales reconocen estructuras comunes y altamente conservadas en los patógenos (llamados patrones asociados a patógenos). Todas las células pertenecientes a un mismo tipo celular (ej. macrófagos, neutrófilos) presentan idénticos receptores. Dicho patrón de receptores permanece invariable durante la vida del individuo.
En cambio, el sistema inmune adaptativo, funciona sobre la base de que en el proceso de maduración de los linfocitos se genera en forma aleatoria un receptor de membrana con una determinada especificidad, es decir en cada célula hay una única especificidad. Luego opera un mecanismo de selección clonal por el cual los clones con especificidad por componentes propios son eliminados, mientras que los clones con especificidad por componentes “no-propios” o alterados son estimulados por el antígeno para proliferar y diferenciarse. En el clon seleccionado aparecen propiedades efectoras que contribuyen a eliminar el germen patógeno o las células alteradas o tumorales.
El ser humano para generar una respuesta antiviral necesita que las células de la inmunidad innata reconozcan al virus mediante patrones moleculares, el ARN genómico viral o los productos intermedios de la replicación viral.
La activación de la vía del interferón (IFN) limita la replicación viral e induce la posterior respuesta inmune adaptativa. Los macrófagos, tras verse infectados, realizan presentación de antígenos a las células T, que proceden a un proceso de activación y diferenciación de células T, incluida la producción de citocinas.
A pesar que la respuesta inmunitaria se pensaba había sido estudiada y conocida a profundidad, en el SARS-CoV-2, se conoce poco acerca de las respuestas inmunes contra este virus y cada día existen nuevas investigaciones que revelan nuevos aspectos virológicos, clínicos y diagnósticos.
La fisiopatogenia de COVID-19 no se han descrito a profundidad o algunos estudios resultan contradictorios y sin evidencia científica comprobable; sin embargo, epidemias previas por otros coronavirus podrían servir de referencia sobre comportamiento de las respuestas inmunes. El síndrome respiratorio agudo (SARS, producido por SARS-CoV) y el síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS, producido por MERS-CoV), se caracterizaron por respuestas inmunitarias asociadas a cantidades elevadas de citosinas pro inflamatorias, que serían las causantes de cuadros de inflamación y daño pulmonar y posterior desarrollo de síndrome de distress respiratorio. En las infecciones por los coronavirus antes mencionados también se presentó, en muchos casos, el síndrome de activación macrofágica y disregulación inmune.
En la actualidad y mediante estudios experimentales, serológicos y seroepidemiológicos, se ha establecido que los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, inducen la aparición de anticuerpos neutralizantes y protectores y que la protección mediada por éstos serían de corta o mediana duración, pero hay que realizar más estudios antes de proporcionar ningún comentario concluyente respecto a la duración de la protección contra una posible reinfección.
Tampoco se conoce mucho sobre la respuesta inmune celular, es decir, la respuesta de las células T contra los coronavirus. Algunos estudios-aún preliminares- sugieren que las células T que residen en la mucosa del tracto respiratorio podrían ser un importante factor de protección. Un estudio controlado y a mediano plazo de las células T humanas de la mucosa respiratoria de humanos enfermos y convalecientes sería necesario para establecer su verdadero papel protector.
Los estudios hasta hoy realizados han descrito que COVID-19 muestra mayor prevalencia y gravedad en varones de edad avanzada y con comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus o enfermedades cardiovasculares). Este hecho ha sido analizado desde varios ejes, uno de ellos podría ser el inmunitario, basándose en que habría una respuesta inadecuada e insuficiente por parte de los individuos con un sistema inmunitario previamente debilitado, tanto de la inmunidad innata como adaptativa.
En el caso de infecciones por coronavirus que provocaron enfermedades pulmonares en años anteriores como SARS-CoV o MERS-CoV, se especuló que habría un retraso en la respuesta IFN tipo 1 que comprometía el control de la replicación viral, provocando una afluencia de neutrófilos y monocitos-macrófagos, que su vez derivarían en daño pulmonar, incluida la neumonía o el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Los linfocitos T también juegan un papel predominante: la depleción de CD4+ afectada por la presencia del coronavirus provocaría una disminución de linfocitos en parénquima pulmonar, con menor afectación al virus, y estas células generarían un aumento de citocinas y esto a su vez generaría aumento en la cantidad y acumulo de monocitos y neutrófilos que activarían otras cascadas inflamatorias mediante la síntesis de citocinas (IL-1, LL-6, IL-8, IL-21, TNF-β).
La linfopenia que caracteriza a la mayoría de pacientes que requieren ingreso hospitalario se justificaría por la migración a parénquima pulmonar de linfocitos T lo que provocaría un daño intersticial que a su vez repercutiría sobre el intercambio gaseoso y comprometería la oxigenación del paciente.
Algunos autores han propuesto establecer la ratio neutrófilo-linfocito como un posible marcador de evolución, en relación directa: a mayor ratio, mayor riesgo de complicaciones por el descenso relativo de linfocitos.
También se ha notado en la infección por SARS-CoV-2 que en los casos que se complican existe un aumento de IL-6 que conllevaría a un estado proinflamatorio y una activación de los macrófagos.
En fin, como en cualquier infección, el sistema inmunitario humano reacciona ante coronavirus SARS-CoV-2 con todas las posibilidades con que cuenta el sistema y en distintas etapas. Pero está claro que aún falta información sobre cómo se comporta el virus y cómo actúa el sistema inmunitario, pero sí se ha logrado establecer que, según la fase de la infección, la respuesta es diferente, aún en el mismo paciente. Y no hay que perder de vista que el sistema inmunitario puede generar reacciones exageradas que lejos de combatir al virus, más bien empeoran el estado de salud del paciente.
En relación al Laboratorio Clínico, a pesar que no existe hasta el momento una prueba diagnóstica certera para determinar probables complicaciones como "la tormenta de citocinas" hay exámenes que pueden ayudar al clínico a prestar más atención de dicha situación: la interleucina 6 (IL-6) es al menos uno de los mediadores de la disfunción orgánica relacionada con la tormenta de citocinas, al igual que los niveles elevados de ferritina y de proteína C reactiva . En un estudio realizado en 29 pacientes en Wuhan, al comienzo de la pandemia, se encontraron niveles más altos de IL-2R e IL-6 en infecciones que revistieron más gravedad, al igual que se hallaron niveles más elevados de proteína C reactiva y ferritina en pacientes que murieron frente a los que sobrevivieron.
La mayoría de los pacientes que experimentan una tormenta tendrán fiebre, y cerca de la mitad tendrá algunos síntomas del sistema nervioso, como dolores de cabeza, convulsiones o incluso un coma, enumera Randy Cron, reumatólogo e inmunólogo pediátrico de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE.UU.) y coeditor del libro Cytokine Storm Syndrome ("Síndrome de Tormenta de Citocinas").
Roberto Caricchio, jefe de reumatología de la Universidad de Temple en Filadelfia afirma que una "fracción considerable", quizás del 20 al 30%, de los pacientes con casos graves y síntomas pulmonares tienen signos de tormenta de citocinas.
Los médicos deben detectar la tormenta. "El mayor truco en la tormenta de citocinas es reconocerla", dicen Schulert, Caricchio y Cron y para ello recomiendan que todos los que estén lo suficientemente enfermos como para ser ingresados en el hospital con Covid-19 se realicen una prueba de ferritina en la sangre.
También podría influir en la gravedad de la enfermedad, poseer un sistema inmunológico "preparado para salirse de control" De acuerdo a una publicación de Knowable Magazine, que sostiene que existirían individuos que tenían mutaciones que podrían afectar a la función inmune, y estas variantes genéticas influirían a que sus sistemas inmunes sean más propensos a reaccionar de forma exagerada. Inclusive de acuerdo a Cron, se habrían encontrado mutaciones en el gen PRF-1 que produce una proteína llamada perforina que actuaría sobre las células naturalmente asesinas (NK) exagerando en el tiempo e intensidad en su accionar, lo que podría explicar porque alrededor del 20% de las personas tienen una enfermedad grave y hasta crítica, mientras que el resto tienen síntomas leves o son asintomáticas.
¿Existe una relación entre el grupo sanguíneo y la gravedad de fallos respiratorios por SARS-CoV-2?
Eduardo Anguita Mandly, médico especialista en Hematología y Hemoterapia del Hospital Clínico San Carlos y profesor asociado UCM afirma que la asociación entre tipo sanguíneo y Covid-19, implicaría “un cierto mayor riesgo de infección en los individuos de grupo A y menor en los de grupo O”, pero que relación con la gravedad de la enfermedad en los pacientes con los distintos tipos sanguíneos es “algo menos evidente”. E insiste: “hay una cierta “plausibilidad biológica" en ello. Es decir, podemos establecer una conexión biológica (o fisopatológica) razonable. Esto está relacionado con los anticuerpos anti A presentes en las personas de grupo O (y en las de grupo B). También podría haber una relación con el grupo en sí. No obstante, esto es especulativo y es cierto, que, a veces, se pueden intentar explicar cosas, si se quiere, que no son tan razonables científicamente”.
Las opiniones del investigador Anguita son previas a la publicación del estudio en New England Journal of Medicine. La doctora María Buti, profesora de Medicina del Hospital Universitario Vall d’Hebron y participe en el estudio Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure afirma: “Se han analizado las regiones del genoma humano relacionadas con el grupo sanguíneo, el cromosoma 3 y 9, y hemos encontrado que los pacientes con un fallo respiratorio debido al Covid-19 del grupo A tiene el doble de posibilidades de tener un problema/fallo respiratorio grave con ingreso hospitalario’ Pero también afirma que esto solo afecta a personas que ya tienen la enfermedad y que nada tiene que ver con la posibilidad de contagio.