La remodelación anormal de las arterias pulmonares distales en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) conduce a un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar, seguido de hipertrofia e insuficiencia ventricular derecha. A pesar de los considerables avances en el tratamiento de la HAP, el pronóstico sigue siendo malo.
Investigadores de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, con el objetivo de evaluar el potencial del uso de la citocina resistina como marcador genético y biológico de la gravedad de la enfermedad y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes con HAP, llevaron adelante este estudio.
La resistina, una citocina expresada en los adipocitos, se ha asociado con malos resultados clínicos en la insuficiencia cardíaca y la enfermedad cardiovascular. Aunque los estudios con ratones han demostrado que la resistina humana impulsa la remodelación vascular pulmonar y el desarrollo de la HAP, el papel de la resistina como biomarcador de la HAP sigue sin estar claro.
Los investigadores demostraron que el aumento de los niveles de la citocina resistina se asoció significativamente con un mayor riesgo de muerte en adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP), según datos de más de 1000 individuos.
En el estudio, publicado en Respiratory Research,¹ los investigadores revisaron muestras biológicas y datos clínicos y genéticos de 1121 adultos con HAP, 808 con HAP idiopática (IPAH) y 313 con HAP asociada a la esclerodermia (SSc-PAH). Examinaron las asociaciones entre los niveles séricos de resistina y los resultados de la HAP en modelos de regresión multivariante, utilizando algoritmos de aprendizaje automático para desarrollar modelos de predicción de la mortalidad.
Los niveles de resistina fueron significativamente más altos en todos los pacientes con HAP y en los pacientes con los dos subtipos que en los participantes control (todos con P < 0,0001). La resistina también se asoció con propiedades discriminativas significativas, con medidas de área bajo la curva (AUC) de 0,84, 0,82 y 0,91 para la HAP en general, IPAH y SSc-PAH, respectivamente.
Los niveles elevados de resistina (definidos como > 4,54 ng/mL) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos, 2,6; P < 0,0087), así como con una edad mayor y una distancia más corta en la prueba de caminata de 6 minutos (P = 0,001 para ambos) y una capacidad cardíaca reducida según la clase funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York (P < 0,014).
Los modelos de supervivencia derivados del aprendizaje automático confirmaron el valor pronóstico de la resistina para la mortalidad en la HAP tal como se observó en el modelo de bosque aleatorio, con un AUC de 0,70. Cuando los autores usaron los valores de AUC de la curva ROC como criterio para evaluar qué tan bien los niveles de resistina discernían la presencia de HAP, las tres pruebas tuvieron una excelente capacidad discriminativa (los AUC fueron de 0,84, 0,82 y 0,91 para todos los HAP, IPAH y SSc-PAH, respectivamente)".
Los investigadores también evaluaron tres variantes genéticas de RETN (rs7408174, rs3219175 y rs3745367) para una asociación específica con los niveles de resistina sérica y las medidas de gravedad de la HAP. Los niveles de resistina fueron más altos entre los individuos que eran portadores de la mutación rs3219175 o rs3745367.
Los hallazgos se vieron limitados por varios factores, incluida la falta de datos sobre la prueba de caminata de 6 minutos de varios centros, lo que llevó a la eliminación de ese elemento del análisis de supervivencia. Otras limitaciones incluyeron la incapacidad de controlar la terapia con HAP en el momento de la evaluación y la recolección de suero en un momento diferente al de otras variables clínicas.
Según los autores, el estudio proporciona evidencia para respaldar el uso de biomarcadores circulantes como herramientas objetivas y accesibles para la estratificación del riesgo de HAP no invasiva. Se necesita más investigación para fortalecer la asociación, pero los hallazgos sugieren que la resistina representa un nuevo biomarcador para el pronóstico de la HAP y la estratificación del riesgo, y puede tener implicaciones para el desarrollo de nuevos tratamientos.
Según los expertos, es un momento dinámico en la investigación y el tratamiento clínico de la HAP, dada la reciente aprobación y el uso del agente de equilibrio beta BMP/TGF sotatercept (Winrevair) como un agente eficaz para atacar los orígenes moleculares de esta enfermedad.
El creciente número de medicamentos que se pueden usar para tratar a los pacientes con HAP probablemente será más efectivo si los pacientes se identifican y tratan temprano.
Sin embargo, el tiempo hasta el diagnóstico para los pacientes con HAP sigue siendo de más de 3 años desde el inicio de los síntomas. Los factores que contribuyen al retraso incluyen la necesidad de un procedimiento de cateterismo cardiaco invasivo para hacer el diagnóstico final, el estado de la HAP como una enfermedad huérfana limítrofe, y la naturaleza a menudo inespecífica de los síntomas iniciales de la HAP. En consecuencia, hay una necesidad insatisfecha de desarrollar herramientas efectivas y preferiblemente no invasivas para ayudar en el diagnóstico temprano de la HAP.
El poder del estudio está en el número de pacientes incluidos, ya que gran parte de la investigación previa sobre la HAP ha implicado estudios pequeños de pacientes que no se pudieron replicar o que no se generalizaron a la población de pacientes más grande.
El uso del Biobanco de HAP permite a los investigadores acceder a una población más grande de pacientes con HAP, por lo que no es sorprendente que algunos marcadores surjan como potencialmente poderosos y clínicamente significativos.
La resistina podría incorporarse a las puntuaciones de estratificación de riesgo existentes, como la puntuación de riesgo REVEAL, que ya se utilizan en la práctica clínica de la HAP como guía sobre cuándo y cómo usar los medicamentos actualmente aprobados.
Las limitaciones del estudio incluyeron el enfoque solo en la resistina sola, no en combinación con otras moléculas que podrían funcionar mejor. Además, no se utilizó una cohorte de validación independiente. Aunque el Biobanco de PAH ciertamente ofreció números más grandes de lo que normalmente vemos, se tendría que ver la validación en grandes cohortes independientes para estar seguros de que las mediciones de resistina deben usarse en la práctica clínica.
La resistina no es específica de la HAP, lo que hace que la interpretación de los resultados sea más complicada. La frecuencia de comorbilidades en los pacientes con HAP, como la obesidad, otras enfermedades inflamatorias y las enfermedades cardiovasculares, podría confundir los niveles de resistina.
Referencia
Gao, L., Skinner, J., Nath, T. et al. La resistina predice la gravedad de la enfermedad y la supervivencia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Respir Res 25, 235 (2024). https://doi.org/10.1186/s12931-024-02861-8
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